Wirtszell-exprimierte Peptidylprolyl cis-trans Isomerasen als Immunmodulatoren der HIV-1 Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Georg Kräusslich, seit 1/2018
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318243699

Das humane Immundefizienzvirus (HIV-1) ist die Primärursache für das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS). Weltweit sind ~37 Millionen Menschen infiziert (UNAIDS, 2014), die meisten davon in Entwicklungsländern. Eine Impfung gibt es nicht und derzeitige Behandlungs- und Diagnoseverfahren sind teuer und erfordern eine geeignete medizinische Infrastruktur, Fakten die eine weitere Suche nach neuen Behandlungswegen erforderlich machen.Akute HIV-1 Infektion ist gekennzeichnet durch den Verlust von CD4+ T Zellen, begleitet durch die Produktionen von großen Mengen proinflammatorischer Zytokine, u.a. Typ I Interferonen (IFNs). Typ I IFNs induzieren einen wirksamen Block gegenüber der HIV-1 reversen Transkription welcher die Virusvermehrung zum Ende der akuten Phase limitiert. Die Wirtsfaktoren, die dazu beitragen, sowie die wirksamen Mechanismen sind unbekannt. Die detaillierte Analyse der IFN-induzierten zellautonomen HIV-1 Restriktionen und Wege wie HIV-1 diese überwinden kann, könnte neue Angriffspunkte für zukünftige Therapien schaffen. Die Bedeutung dieses Forschungsantrags wird unter anderem dadurch hervorgehoben, dass derzeit klinische Phase II Studien zur Behandlung von HIV-1 Infizierten mit IFNalpha durchgeführt werden, d.h. die Ergebnisse könnten direkte klinische Relevanz haben.Peptidylprolyl cis-trans isomerasen (PPIs), eine Gruppe von Wirtszellenzymen, beinhalten die Cyclophiline (Cyps), die FK-506-bindenden Proteine, sowie die Parvulin-ähnlichen PPIs. Studien deuten darauf hin, dass Mitglieder dieser Familien einen Einfluss auf die frühen Infektionsschritte von HIV-1 ausüben können. Pharmakologische Inhibition von Cyps durch Cyclosporin (Cs), ein immunsuppressiver Wirkstoff, sowie durch nicht-immunsuppressive Analoga, aktiviert die intrinsische Detektion von HIV-1 durch zytoplasmatische Nukleinsäuresensoren, was darauf hindeutet dass die Interaktion von CA mit Cyps das Virus schützt.Mit Hilfe von CRIPSR/Cas9 Technologie, sowie beschriebenen CA Mutanten haben wir gezeigt, dass CypA nicht nur vor intrinsischen Sensoren, sondern auch vor IFN-induzierten Genen (ISGs) schützt, dabei eine duale Rolle einnimmt. Die HIV-1 CA Mutante P90A, welche resistent gegenüber CypA-induzierter Isomerisierung ist, zeigt eine erhöhte Sensitivität gegenüber IFN-induzierten Blocks auf und CypA knock-out erhöht die Sensitivität von HIV-1 gegenüber ISGs. Überraschenderweise, kann sowohl Wildtyp als auch P90A HIV-1 Infektion durch Zugabe von Cs vom IFN-induzierten Block gerettet werden, d.h. andere Cyps als CypA spielen hier eine Rolle. Entsprechende Kandidaten haben wir identifiziert und werden in diesem Projekt weiter verfolgt.Mit Hilfe aktuellster Technologien und in Zusammenarbeit mit anderen SPP Anträgen werden wir den Beitrag von PPIs, insbesondere der Cyps, zu frühen HIV-1 Infektionsschritten, zur Protektion des Virus vor intrinsischen Sensoren, sowie vor HIV-1 hemmenden ISGs untersuchen, was die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien voranbringen kann.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Torsten Schaller, bis 1/2018