Transkriptionelle Regulation der angeborenen Immunität – Interaktion von exogenen und endogenen Retroviren

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Sauter
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318273292

Viren kapern zahlreiche zelluläre Faktoren um ihre Replikation sicherzustellen. So nutzt HIV-1 beispielsweise NF-κB und weitere Transkriptionsfaktoren für die Expression seiner eigenen Gene. Die gekaperten Transkriptionsfaktoren werden meist als Antwort auf Infektionen aktiviert und regulieren die Expression mehrerer antiviraler und pro-inflammatorischer Wirtsfaktoren. Da chronische Entzündungsreaktionen zur Krankheitsentstehung in HIV-Infizierten beitragen, ist es wichtig zu verstehen, wie die Aktivität von Transkriptionsfaktoren bei retroviralen Infektionen moduliert wird. Die Aktivität von Transkriptionsfaktoren spielt außerdem eine wichtige Rolle bei der Entstehung latenter Virus-Reservoirs, welche die vermutlich größte Hürde bei der Heilung von HIV/AIDS darstellen. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Lentiviren mehrere Mechanismen entwickelt haben um die Aktivität von Transkriptionsfaktoren zu modulieren. So zeigen unsere Ergebnisse, dass das Protein Vpu von HIV-1 die Produktion von Restriktionsfaktoren und pro-inflammatorischen Zytokinen reduziert, indem es die NF-κB-abhängige Genexpression unterdrückt. Maus-Experimente bestätigten, dass diese immunsuppressive Aktivität wichtig für die Ausbreitung retroviraler Infektionen ist. Darüber hinaus konnten wir eine zeitliche Regulation der NF κB-Aktivierung entschlüsseln. Diese ermöglicht eine Unterdrückung antiviraler Immunantworten, erlaubt gleichzeitig aber auch die Initiierung der viralen Genexpression früh im Replikationszyklus.Interessanterweise enthalten auch endogene Retroviren (ERVs) häufig noch aktive LTR-Promotoren mit Bindestellen für pro-inflammatorische Transkriptionsfaktoren (z.B. IRFs). Mehrere Studien deuten darauf hin, dass diese Promotoren nun ihrerseits vom Wirt genutzt werden um die Expression antiviraler Gene zu steuern. In der zweiten Förderperiode möchten wir daher die Rolle von ERVs in der Induktion antiviraler Immunantworten und der Hemmung von Retroviren aufklären. Unsere Transkriptom-Analysen zeigen, dass bestimmte ERV-Familien (z.B. LTR12C) in HIV-1-infizierten Zellen aktiviert werden. Interessanterweise binden LTR12C-Elemente IRFs und STATs und könnten so die Expression und IFN-Induzierbarkeit antiviraler Faktoren wie GBP5 bestimmen. Mittels breit angelegter Transkriptom- und Proteom-Analysen werden wir die Induktion von Retroelementen durch HIV-1 untersuchen. Außerdem werden wir in silico-Studien mit LTR-Reporter-Assays und Mutations-Analysen kombinieren um die Mechanismen zu identifizieren, die der Aktivierung von ERVs zu Grunde liegen. Letztendlich möchten wir Wirtsgene identifizieren, deren Expression durch endogene Retroelemente reguliert wird, und die Rolle von LTR12C-Elementen und weiteren ERVs in der Replikation von Retroviren aufklären. Die Ergebnisse werden zeigen, wir infizierte Zellen endogene retrovirale Sequenzen nutzen um die Expression antiviraler Gene zu regulieren und so die Replikation von HIV und weiteren Retroviren hemmen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses