Zelluläre und virale Determinanten der angeborenen Erkennung von HIV in Makrophagen

• Antragsteller: Professor Dr. Veit Hornung; Professor Dr. Oliver Till Keppler
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318287247

Neben CD4 T-Zellen zählen Makrophagen zu den Hauptzielzellen der HIV-Infektion. Makrophagen stellen ein kritisches In vivo-Reservoir dar und spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Wenig ist bekannt über ihre Mechanismen der angeborenen Erkennung von HIV und den nachgeschalteten Konsequenzen. Während der ersten Förderperiode in SPP1923 wurden folgende Befunde erhoben: (a) lentivirale Vpx-Proteine können eine SAMHD1- und dNTP-unabhängige Restriktion auf Ebene der Reversen Transkription von HIV in ruhenden CD4 T-Zellen, aber nicht in primären Makrophagen, überwinden; (b) trans-differenzierte BLaER1-Zellen exprimieren myeloide Marker, die bekannten HIV-Restriktionsfaktoren SAMHD1 und Mx2, und weisen eine ausgeprägte phagozytische Aktivität auf, und (c) IFNα-induziertes Mx2 hemmt die HIV-1-Infektion im trans-differenzierten BLaER1-Zellmodell und auch in primären Makrophagen auf Ebene des nukleären Imports. (d) Ein Screening auf mögliche Sensoren und Restriktionsfaktoren von Lentiviren im trans-differenzierten BLaER1-Zellmodell legt eine suppressive Rolle von NLRP3 und DDX1 auf die HIV-1-Infektion in myeloiden Zellen nahe. Aufbauend auf diesen Befunden werden wir während der zweiten Förderperiode die zellulären und viralen Determinanten, PRR-Signalwege und Effekte auf die angeborene Erkennung und Restriktion von HIV in humanen Makrophagen weiter untersuchen. Folgende spezifische Ziele werden verfolgt: (i) Einblicke in die Regulation der Mx2-vermittelten Restriktion der HIV-Infektion, (ii) Untersuchungen zum Einfluss und zum Mechanismus von NLRP3 und DDX1 bei der Infektion und Erkennung von HIV vor der Integration, (iii) Identifizierung der viralen Nukleinsäuren oder Proteine, die vor oder nach Integration erkannt werden, und (iv) des postulierten Sensors, der HIV nach der Integration erkennt. Diese Untersuchungen werden zu unserem Verständnis der Mechanismen und funktionellen Konsequenzen der HIV-Erkennung durch das angeborene Immunsystem beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses