Die Funktion von SMAD7 bei der Epithelhomöostase und der Entwicklung des colorektalen Karzinoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker; Dr. Eva Liebing
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Polymorphismen im Smad7 (Mothers against decapentaplegic homolog 7) -Gen wurden in mehreren Studien mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs assoziiert. Smad7 ist ein Schlüsselregulator des TGF-beta (transforming growth factor beta) Signalwegs, der aufgrund seiner regulatorischen Funktionen erheblichen Einfluss auf Proliferation, Überleben und Plastizität intestinaler Epithelzellen hat und somit eine wichtige Rolle in allen Stadien der Tumorgenese spielt. Jüngere Studien weisen darauf hin, dass Smad7 auch über andere Signalwege (z.B. NF-kappaB und beta-Catenin) zellulären Vorgänge bei der Tumorentstehung beeinflusst und unabhängig von TGF-beta wirken kann. Tatsächlich zeigen unsere vorläufigen Daten, dass Smad7 vermutlich zwar nicht wesentlich für die embryonale Entwicklung oder Gewebe-Homöostase des Darms ist, jedoch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des colorektalen Karzinoms spielt. Mäuse, denen Smad7 im Darmepithel fehlt, entwickeln unseren Vordaten zufolge signifikant weniger Tumoren als Kontrolltiere. Um die Rolle von Smad7 in verschiedenen Stadien der Tumorentwicklung im Darm besser zu verstehen, sollen im vorliegenden Projekt Smad7 kompetente und defiziente Mäuse in etablierten Modellen des colorektalen Karzinoms vergleichend analysiert werden. Außerdem soll der Einfluss von Smad7 auf TGF-beta abhängige und -unabhängige Signalwege im Darmepithel untersucht werden. Schließlich soll die Funktion von Smad7 in Tumor-assoziierten Fibroblasten und dessen Einbindung in die interzelluläre Kommunikation zwischen Fibroblasten und Epithelzellen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis