Modulation von Immunophilin- und MAPK-abhängigen Signalwegen zur Inhibition der MERS-CoV Replikation und der MERS-CoV induzierten Lungenschädigung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stephan Becker; Professorin Dr. Susanne Valerie Herold, Ph.D., seit 8/2020
• Fachliche Zuordnung: Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284237345

Eine Infektion mit Coronaviren (CoV) kann beim Menschen zum akuten Lungenversagen führen, was spätestens mit dem Auftreten von SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) in 2002 und MERS (Middle East Respiratory Syndrome) in 2012 deutlich wurde. Zirkulierende wie auch neu auftretende, hochpathogene CoV stellen auch in Zukunft eine nicht zu unterschätzende Gefahr dar, vor allem da keine effektive Therapie zur Verfügung steht. Daher ist die Identifikation neuer Angriffspunkte, die eine Behandlung hochpathogener CoV ermöglicht, von hoher klinischer Bedeutung. In diesem Projekt wollen wir daher in gut etablierten MERS-CoV in vitro und in vivo Infektionsmodellen antivirale Mechanismen untersuchen und neue Interventionsstrategien in der MERS-CoV Infektion testen. Bisher konnten unsere Studien zeigen, dass Cyclosporin A (CsA) eine starke antivirale Wirkung gegenüber MERS-CoV zeigt, die einerseits über die IRF1 (interferon regulatory transcription factor 1)-abhängige Aktivierung von lambda Interferon (IFNλ) und einer anschließenden Expression verschiedener Interferon-stimulierter Gene vermittelt wird. Zudem konnten wir zeigen, dass CsA außerdem in Abhängigkeit von der Kinase JNK die Freisetzung infektiöser Viren vermindert.Daher planen wir in dem hier beantragten Versuchsvorhaben zu untersuchen, i) welche Signaltransduktionskaskaden im Detail die CsA-abhängige Stimulation von IFNλ vermitteln, und ob diesen durch MERS-CoV direkt entgegengewirkt wird. Außerdem wollen wir prüfen, ii) inwieweit bereits über Transkriptomanalysen identifizierte Effektormoleküle, deren Expression von IFNλ induziert wird, antiviral auf MERS-CoV wirken. Zusätzlich möchten wir im Detail verstehen, iii) über welche Prozesse JNK auf die Freisetzung viraler Partikel einwirkt. Schließlich sollen die aus dieser Studie identifizierten Zielmoleküle und die entsprechenden Interventionsstrategien iv) in ex vivo und in vivo Infektionsmodellen auf ihren therapeutischen Nutzen geprüft werden, um schließlich dazu beizutragen, neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die Replikation von MERS-CoV im humanen Wirt zu vermindern und den mit einer MERS-CoV Infektion einhergehenden Lungenschaden zu attenuieren.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 309: Virus-induced Lung Injury: Pathobiology and Novel Therapeutic Strategies
• Ehemalige Antragstellerin: Christin Peteranderl, Ph.D., bis 8/2020