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Projekt
Neue Strategien der therapeutischen Programmierung und der Applikation mesenchymaler Stammzellen zur verbesserten Behandlung des Influenza Virus-induzierten akuten Lungenversagens
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Thomas Braun; Professorin Dr. Susanne Valerie Herold, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
Förderung
Förderung seit 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284237345
Mesenchymale Stammzellen (MSC) haben ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial bei verschiedenen Formen der akuten Lungenschädigung und werden derzeit in ersten klinischen Studien getestet. Die molekularen Mechanismen, die den positiven Effekten der MSC verschiedener Quellen (z. B. Knochenmark, Fettgewebe, Lunge) in definierten pulmonalen Nischen entzündeter/Influenza Virus (IV)-infizierter Lungen zugrunde liegen, sind jedoch größtenteils unbekannt. Dieses Projekt untersucht die funktionelle Heterogenität von MSC und charakterisiert die molekularen Wechselwirkungen zwischen virusinfizierten Lungenzellen und verschiedenen Populationen von MSC mit besonderer Kapazität für die Lungenreparatur nach Virusinfektion. In der ersten Förderperiode wurden bulk- und Einzelzell- (sc-) RNA-Seq-Analysen in Kombination mit Lungenorganoid-Modellen und in vivo Infektionsmodellen genutzt, um zu zeigen, dass aus dem Knochenmark, dem Fettgewebe oder der Lunge stammende MSC in sich heterogene Populationen darstellen, die sich in den Einzelzell-Transkriptions-Profilen unterscheiden und unterschiedliche Rollen bei der antiviralen Wirtsabwehr, der Gewebeprotektion und der Regeneration von Lungengewebe (Re-Alveolarisation) ausüben. MSC unterschiedlicher Quellen konnten dabei in vitro und in vivo infektions-spezifisch im Hinblick auf diese Funktionen konditioniert werden. In Bezug auf die starke antivirale und gewebeschützende Wirkung von MSC konnten wir zeigen, dass dieser Konditionierung Typ-I-IFN-abhängige Signalereignisse zwischen BM-MSC und IV-infizierten AEC zugrunde liegen. In der kommenden Förderperiode werden wir (i) durch unterschiedliche Genexpressionsprofile definierte MSC-Cluster molekular und funktionell im Hinblick auf ihre Regenerationskapazität in in vitro und in vivo Virusinfektionsmodellen charakterisieren. Wir werden definieren, ob z.B. SPARC, SERPINF1, IGF1 und CSF1 / 2, die in unseren RNA-seq-Analysen in Lungen-MSC induziert waren, für das Regenerationspotential von MSC verantwortlich sind, sowie weitere Kandidatenmoleküle untersuchen. Wir werden (ii) die funktionelle Relevanz von TLR-abhängigen Signalen, die in MSC während einer IV-Infektion und / oder einer LPS-Exposition induziert werden, unter Verwendung von gain-/loss-of-function Ansätzen in vivo definieren, und (iii) unsere Erkenntnisse in humanen GCP-produzierten MSC in ex vivo Modellen validieren, um entsprechend präkonditionierte humane MSC letztendlich in first-in-human Studien verwenden zu können.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
