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Projekt
Nutzung des FGF-10 Signalwegs zum Schutz ER-gestresster alveolärer Epithelzellen gegen viralen Infektionen - Einfluss auf Regeneration und Fibrose
Antragsteller
Professor Dr. Saverio Bellusci; Professor Elie El Agha, Ph.D.; Professor Dr. Andreas Günther
Fachliche Zuordnung
Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 284237345
Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine fortschreitende und tödlich verlaufende, diffus parenchymatöse Lungenerkrankung, der eine chronische Schädigung gealterter epithelialer Typ-2-Zellen (AEC II) durch einen pro-apoptotischen (maladaptativen), endoplasmatischen Retikulum (ER)-Stress zu Grunde liegt. Rezidivierende virale Infektionen triggern bei der IPF nicht nur eine akute Verschlechterung, sondern auch die zunehmende Progression der Erkrankung. Der Fibroblast Growth Factor 10 (FGF-10) spielt eine zentrale Rolle bei der Lungenentwicklung und scheint auch für das Überleben des alveolären Epithels nach Schädigung eine große Bedeutung zu haben. In der vorangegangenen Förderperiode konnten wir zeigen, dass eine Virusinfektion von vorgeschädigten AEC II mit maladaptativem, nicht aber mit adaptativem, ER-Stress, zu einer erheblichen Verstärkung der epithelialen Apoptose und der Lungenfibrose führt. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass die microRNA miR-142 bei der Entstehung von AEC II während der Lungenentwicklung beteiligt ist und von FGF-10 reguliert wird. FGF-10 hemmte die Replikation von Influenza Virus (PR8) in AEC II und der knockout von miR-142 führte zum besseren Überleben von AEC II nach Virusinfektion. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Metformin Einfluss auf den FGF-10 Signalweg nimmt und die Lungenregeneration beschleunigt. Basierend auf diesen Ergebnissen soll in der nächsten Förderperiode der neu identifizierte FGF-10-FGFR2b-miR-142 Signalweg und dessen Einfluss auf die Konsequenzen einer viralen Infektion der ER-gestressten AEC II bei der IPF im Mittelpunkt stehen. Wir erwarten, dass die therapeutische Manipulation dieses Signalweges, unter anderem durch Metformingabe, positive Auswirkungen auf den Umfang der epithelialen Apoptose und der nachgeschalteten Lungenfibrose hat.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
