Die Rolle von epigenetischer Regulation in der Entstehung von Medulloblastomen der SHH-Subgruppe.
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Medulloblastom (MB) ist einer der häufigsten bösartigen pädiatrischen Hirntumore und entsteht im Kleinhirn. Auf der Grundlage weltweiter Studien zur molekularen Charakterisierung werden MBs heute in mindestens vier Untergruppen eingeteilt: WNT, Sonic Hedgehog (SHH), Gruppe3 und Gruppe4. Von diesen Untergruppen ist die Ätiologie der MBs der SHH-Untergruppe (MBSHH), die etwa 30 % der menschlichen MBs ausmachen, am klarsten geklärt, vor allem aufgrund ihrer zuverlässigen Tiermodelle. MBSHHs entstehen aus zerebellären Körnerneuronen-Vorläufern (GNPs) durch eine abnorme Aktivierung des SHH-Signalwegs. Die Blockade des SHH-Signalwegs mit den Smoothened (Smo)-Inhibitoren Cyclopamin und GDC-0449 führte zu einer Tumorregression, was auf eine Beteiligung des SHH-Signalwegs an der Tumorprogression und - erhaltung schließen lässt. Smo-Inhibitoren sind zwar attraktive Arzneimittelkandidaten, es wurde jedoch über starke Nebenwirkungen und die Induktion von Resistenzen berichtet. Darüber hinaus führen Funktionsgewinnmutationen und die Amplifikation/Überexpression von Effektorgenen, die Smo nachgeschaltet sind, zu einer primären Resistenz von Tumoren gegen diese Medikamente. Daher sind andere Ansätze zur Unterdrückung der SHH-Signalübertragung und/oder ihrer nachgeschalteten Ziele sowie zusätzlicher onkogener Signalübertragung nach wie vor dringend erforderlich. Neben der SHH-Signalübertragung haben frühere Studien auch gezeigt, dass zusätzliche zweite genetische Hits erforderlich sind, um die Tumorigenese beim Übergang von der Hyperplasie in bösartige Tumoren zu beschleunigen, die den Tumorzellen mutationsabhängige onkogene Eigenschaften verleihen könnten. Daher wäre das Verständnis der sekundären genetischen Treffer auch ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. In dieser Studie haben wir häufige Mutationen in BCOR in menschlichen MBSHHs identifiziert. Anhand eines geeigneten Tiermodells für MBSHH fanden wir heraus, dass BCOR-Mutationen die Tumorprogression beschleunigen, indem sie Igf2 überaktivieren, das der SHH-Signalübertragung nachgeschaltet ist. Darüber hinaus hat das Verständnis der Igf2-Expression durch BCOR in Bezug auf die genomische Struktur einen Teil des Wissens darüber offenbart, wie die Igf2-Expression bei Krebs reguliert wird. Unsere jüngste Analyse verschiedener Krebsarten zeigt ebenfalls eine positive Beziehung zwischen BCOR-Mangel und Igf2-Expression, und wir glauben, dass unsere Ergebnisse einen wichtigen Mechanismus aufgedeckt haben, der einer Vielzahl von Krebsarten gemeinsam ist und nicht auf den Rahmen pädiatrischer Hirntumoren beschränkt ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Chd7 is indispensable for mammalian brain development through activation of a neuronal differentiation programme. Nature Communications, 8(1).
Feng, Weijun; Kawauchi, Daisuke; Körkel-Qu, Huiqin; Deng, Huan; Serger, Elisabeth; Sieber, Laura; Lieberman, Jenna Ariel; Jimeno-González, Silvia; Lambo, Sander; Hanna, Bola S.; Harim, Yassin; Jansen, Malin; Neuerburg, Anna; Friesen, Olga; Zuckermann, Marc; Rajendran, Vijayanad; Gronych, Jan; Ayrault, Olivier; Korshunov, Andrey; ... & Liu, Hai-Kun
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Novel MYC-driven medulloblastoma models from multiple embryonic cerebellar cells. Oncogene, 36(37), 5231-5242.
Kawauchi, D.; Ogg, R. J.; Liu, L.; Shih, D. J. H.; Finkelstein, D.; Murphy, B. L.; Rehg, J. E.; Korshunov, A.; Calabrese, C.; Zindy, F.; Phoenix, T.; Kawaguchi, Y.; Gronych, J.; Gilbertson, R. J.; Lichter, P.; Gajjar, A.; Kool, M.; Northcott, P. A.; Pfister, S. M. & Roussel, M. F.
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Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling. Cancer Cell, 34(3), 379-395.e7.
Forget, Antoine; Martignetti, Loredana; Puget, Stéphanie; Calzone, Laurence; Brabetz, Sebastian; Picard, Daniel; Montagud, Arnau; Liva, Stéphane; Sta, Alexandre; Dingli, Florent; Arras, Guillaume; Rivera, Jaime; Loew, Damarys; Besnard, Aurore; Lacombe, Joëlle; Pagès, Mélanie; Varlet, Pascale; Dufour, Christelle; Yu, Hua; ... & Ayrault, Olivier
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CRISPR-mediated Loss of Function Analysis in Cerebellar Granule Cells Using <em>In Utero</em> Electroporation-based Gene Transfer. Journal of Visualized Experiments, 136.
Feng, Weijun; Herbst, Lena; Lichter, Peter; Pfister, Stefan M.; Liu, Hai-Kun & Kawauchi, Daisuke
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YAP1 subgroup supratentorial ependymoma requires TEAD and nuclear factor I-mediated transcriptional programmes for tumorigenesis. Nature Communications, 10(1).
Pajtler, Kristian W.; Wei, Yiju; Okonechnikov, Konstantin; Silva, Patricia B. G.; Vouri, Mikaella; Zhang, Lei; Brabetz, Sebastian; Sieber, Laura; Gulley, Melissa; Mauermann, Monika; Wedig, Tatjana; Mack, Norman; Imamura, Kawasawa Yuka; Sharma, Tanvi; Zuckermann, Marc; Andreiuolo, Felipe; Holland, Eric; Maass, Kendra; Körkel-Qu, Huiqin; ... & Kawauchi, Daisuke
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Functional loss of a noncanonical BCOR–PRC1.1 complex accelerates SHH-driven medulloblastoma formation. Genes & Development, 34(17-18), 1161-1176.
Kutscher, Lena M.; Okonechnikov, Konstantin; Batora, Nadja V.; Clark, Jessica; Silva, Patricia B.G.; Vouri, Mikaella; van Rijn, Sjoerd; Sieber, Laura; Statz, Britta; Gearhart, Micah D.; Shiraishi, Ryo; Mack, Norman; Orr, Brent A.; Korshunov, Andrey; Gudenas, Brian L.; Smith, Kyle S.; Mercier, Audrey L.; Ayrault, Olivier; Hoshino, Mikio; ... & Kawauchi, Daisuke
