Identifikation und Charakterisierung pathogenetischer Zusammenhänge der ciliären Chondrodysplasien

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christian Thomas Thiel
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321860198

Das primäre Cilium ist ein einzelnes, unbewegliches Cilium, das ubiquitär auf nahezu allen Zelltypen von Wirbeltieren vorkommen kann. Eine Vielzahl von Erkrankungen wurden mit Defekte des primären Cilums in Verbindung gebracht. Diese Ciliopathien können den intraflagellären Transport, Komponenten des Ciliums, den Basalkörper oder das Centrosom betreffen. Die zugehörigen Krankheitsbilder zeigen ein weites phänotypisches Spektrum mit Gehirnfehlbildungen, Polydaktylie, Nierenzysten und skeletalen Veränderungen. Diese sind insbesondere Bestandteil der Kurzrippen-Polydaktylie Syndrome (SRPS). Für eine Form, SRPS II, konnten wir Mutationen NEK1-Gen nachweisen. Wir führten eine Yeast2Hybrid-Analyse durch, bei der wir 82 interagierende NEK1 Proteine nachweisen konnten, von denen 66 bislang nicht funktionell mit dem primären Cilium in Verbindung gebracht wurden. Basierend auf einer in silico Charakterisierung zeigte sich für 10 dieser Proteine eine vielversprechende Evidenz, dass diese mit dem primäre Cilium assoziiert sind. Mit den Methoden CRIPSR/Cas9 und massiv paralleler Sequenzierung wollen wir nun die funktionellen Effekte dieser Gene auf das primäre Cilium nachweisen. Wir erwarten, dass diese Ergebnisse dazu beitragen werden die komplexe Interaktion zwischen Centriolen, Centrosomen, Basalkörper und dem primären Cilium im Zusammenhang mit dem klinischen Spektrum zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen