Kausale Untersuchungen der langsamen Oszillationen in einem Tiermodell des Morbus Alzheimer mittels der Verbindung der Optogenetik mit multimodaler opto-akusto-magnetischer Bildgebung

• Antragsteller: Professor Dr. Albrecht Stroh; Professor Dr. Gil Westmeyer; Privatdozent Dr. Xin Yu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322164672

Langsame Oszillationen des neuronalen Netzwerkes im Frequenzbereich von < 1 Hz spielen eine entscheidende Rolle in der Konsolidierung von Gedächtnis und in der Aufrechterhaltung normaler kognitiver Funktion. Hier wollen wir diese neuronale Populationsaktivität kausal untersuchen. Es wurde kürzlich gezeigt, dass langsame Oszillationen in einem Nagermodell des Morbus Alzheimer massiv gestört sind, einhergehend mit massiven Verhaltensstörungen. Um jedoch den kausalen Zusammenhang einer Störung der langsamen Oszillationen und dem Verhaltensphänotyp nachzuweisen, sowie das diagnostische und therapeutische Potential zu erfassen, bedarf es einer signifikanten Weiterentwicklung von Stimulations- und Nachweismethoden, genau dies wollen wir hier in diesem Troika-Antrag erreichen. In unseren eigenen Vordaten konnten wir erstmals zeigen, dass wir langsame Oszillationen in der funktionellen Kernspintomographie in Ratten nachweisen können, durch die Verbindung mit simultan gemessenen optischen Kalziumableitungen mittels optischer Fasern, die wichtigste Voraussetzung für die Machbarkeit dieser Studie. Das komplexe Zusammenspiel der Dysregulation langsamer Oszillationen und dem Krankheitsverlauf bleibt jedoch unverstanden. Dies betrifft die zeitliche, kausale Rekrutierung von neuronalen Netzwerken wie im Besonderen der kortiko-thalamischen oder kortiko-hippocampalen Netze. Auch die Abhängigkeit der Dysregulation vom jeweiligen neuronalen Zelltyp ist nicht gezeigt worden. Dies alles liegt hauptsächlich an methodischen Limitationen. Hier wollen wir durch hochinnovative und komplementäre Bildgebungs- und Stimulationsmethoden diese Limitationen überwinden, um erstmals in einem kausalen Ansatz die Interaktion von langsamen Oszillationen, der Rekrutierung von Netzwerken und dem Krankheitsverlauf in einem Tiermodell des Morbus Alzheimer zu untersuchen. Dazu werden wir 1) schnelle fMRT Sequenzen etablieren, welche die Propagation von langsamen Oszillationen mit einer Geschwindigkeit von ca. 30 mm/s auflösen können, 2) neue opto-akustische Verfahren etablieren, mit dem Potential von sogar schnellerer Bildgebung und 3) in einem closed loop Ansatz diese Methoden mit optischen Kalziumableitungen und Optogenetik zu verbinden, in einem Tiermodell des Morbus Alzheimer, um hier direkt die Dysregulation optogenetisch beeinflussen zu können. Dieses Projekt wird nur möglich durch die einzigartige Kombination individueller Expertise, um einer grundlegenden Frage in den translationalen Neurowissenschaften nachzugehen. Wir werden damit substantiell zu einer Weiterentwicklung von sowohl diagnostischen als auch therapeutischen Ansätzen in einer netzwerkbasierten Sicht von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer beitragen können.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1665: Aufschlüsselung und Manipulation neuronaler Netzwerke im Gehirn von Säugetieren: Von korrelativen zur kausalen Analyse