Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Die Bedeutung des Arylhydrokarbon-Rezeptors für die durch ultraviolette-B Strahlung induzierte DNS-Schadensantwort und die Entstehung von Hautkrebs

Fachliche Zuordnung Dermatologie
Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
Förderung Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322588062
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AHR) ist ein Transkriptionsfaktor, der durch UVB-Strahlung in Keratinozyten (KC) aktiviert wird, und maßgeblich zur Photokarzinogenese beiträgt, indem er sowohl die Nukleotidexzisionsreparatur (NER) als auch die Apoptose inhibiert. Der aktivierte AHR induziert die Proteolyse des Zellzyklusinhibitors p27KIP1 (p27) und beeinflusst dadurch die NER sowie die homologe Rekombinationsreparatur (HRR). Letztere ist für die Reparatur von DNS-Doppelstrangbrüchen (DSBs) relevant, die ein wichtiger Auslöser für die Apoptose sind. Auf Basis dieser Befunde wollten wir den molekularen Mechanismus entschlüsseln, durch den p27 die NER beeinflusst, untersuchen, ob eine Behandlung von UVB-bestrahlten KC mit AHR- Agonisten die NER abschwächt und die Hauttumorigenese verstärkt, klären, ob p27 die Initiierung der HRR beeinflusst und untersuchen, ob eine AHR-Hemmung die Suszeptibilität von SCC-Zellen für die Genotoxin-induzierte Apoptose erhöht. Um herauszufinden, wie p27 die NER in UVB-bestrahlten KC beeinflusst, haben wir Proteine aus unbestrahlten und UVB-bestrahlten AHR-profizienten und AHR-knockdown KC mit Antikörpern gegen p27 und das NER-Enzym Xeroderma pigmentosum C immunpräzipitiert und anschließend das Interaktom durch Massenspektrometrie identifiziert. Obgleich die funktionelle Validierung noch aussteht, deuten die bisherigen Ergebnisse auf eine Beteiligung von ribosomalen Proteinen sowie Mediatoren der Interferon-Antwort hin. Unabhängig vom Mechanismus, verbessert eine AHR-Inhibition in KC die Reparatur von UVB-induzierten DNS- Photoprodukten, eine Aktivierung durch exogene AHR-Agonisten hingegen schwächt die NER ab. Daher wurde eine Studie zur Hautkarzinogenese mit AHR+/+ und AHR-/- haarlosen Mäusen durchgeführt. Hierfür wurden die Mäuse UVB-bestrahlt und danach mit dem AHR- Agonisten ß-Naphthoflavon (bNF) behandelt. Nach zehn Behandlungszyklen (Initiationsphase) wurde das Tumorwachstum durch Phorbolester-Applikation gefördert. Behandlungsunabhängig entwickelten AHR-/- Mäuse 40-50% weniger SCC als die Acetonbehandelten AHR+/+ Mäuse, wodurch die onkogene Wirkung des AHR in UVB-exponierter Haut bestätigt wurde. Entgegen unserer Hypothese entwickelten die mit UVB/bNF behandelten AHR+/+ Mäuse jedoch deutlich weniger SCC als die mit Aceton-behandelten AHR+/+ Tiere. Diese Gruppe enthielt auch die meisten tumorfreien Mäuse, was darauf hindeutet, dass bNF die Tumorinitiation reduziert. Bestrahlungsstudien mit p27-, AHR- und doppel-knockdown-KC zeigten eine verringerte Aktivierung der HRR und ein erhöhtes Auftreten von DSBs und Apoptose in den AHR- knockdown KC. Diese Effekte waren in den doppel-knockdown Zellen nicht evident. Das p27 Protein konnte somit erstmals als wichtiger Regulator der HRR identifiziert werden, der gezielt angesprochen werden könnte, um den apoptotischen Tod von UV-geschädigten KC oder Genotoxin-exponierten Krebszellen zu fördern. Es ist jedoch nicht trivial, die Suszeptibilität von SCC-Zellen für die Genotoxin-induzierte Apoptose durch AHR-Inhibition zu erhöhen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Auswirkungen der jeweiligen Ko-Exposition stark von dem gewählten AHR-Inhibitor abhängen, wobei MNF z.B. eher additive als synergistische Effekte auf die Zellviabilität aufzeigte. Zudem hat die genetische Ausschaltung des AHR die Empfindlichkeit von KC und Brustkrebszellen gegenüber genotoxischen Chemotherapeutika erhöht, nicht aber die von A431 SCC-Zellen. Ob eine AHR-Inhibition die Wirksamkeit von Genotoxinen verstärkt, hängt somit vom gewählten Antagonisten, Zielzelle/-gewebe (Mutationsstatus?) sowie vermutlich weiteren Parametern ab.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung