Epigenetische Regulation der Plaqueprogression- und instabilität bei atherosklerotischen Stenosen der extracraniellen A. carotis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr.-Ing. Jaroslav Pelisek; Professorin Dr. Alma Zernecke-Madsen
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324512716

Epigenetische Prozesse spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung der Genexpression auf der Chromatinebene und können dadurch zum Beispiel maßgeblich zur Karzinogenese beitragen. Jüngste Studien und eigene Arbeiten deuten darauf hin, dass die Epigenetik auch im Rahmen der Atherogenese sowie der Plaqueprogression und der Plaqueinstabilität/-vulnerabilität von Bedeutung sein kann. Systematische Untersuchungen liegen hierzu jedoch noch nicht vor. Ziel des Projektes ist eine systematische Untersuchung der lokalen DNA- und Histon-Methylierung in verschiedenen Stadien atherosklerotischer Läsionen der extracraniellen A. carotis interna und in individuellen Zellen (z.B. glatte Muskelzellen, Monozyten/Makrophagen, Lymphozyten) innerhalb des Plaquegewebes. Zusätzlich sollen Untersuchungen ex vivo mit humanem Gewebe als auch in vitro in primären Zellkulturen erfolgen, um funktionelle Zusammenhänge und relevante epigenetische Faktoren zu ermitteln, die zur Carotisplaqueprogression und -vulnerabilität beitragen. Zu diesem Zweck steht uns eine klinikeigene Biobank mit über 900 atherosklerotischen Carotis-Präparaten mit klinischen Verlaufsdaten zur Verfügung. Im Einzelnen sollen die DNA-Methylierung spezifischer Gene und Promotorenregionen, die zur Plaqueprogression beitragen und für epigenetische Veränderungen zugänglich sind, sowie die Histon-Methylierungen und Expression korrespondierender Methyltransferasen und Demethylasen untersucht werden. Die Daten sollen mit der Plaqueinstabilität/-vulnerabilität sowie der klinisch-neurologischen Symptomatik abgeglichen werden. Es sollen dabei molekularbiologische Methoden, Immunhistochemie, Mikrodissektion, RNA-in-situ-Hybridisierung und siRNA-vermittelte Genstilllegung verwendet werden. Wir erhoffen uns mit dieser Studie die Identifikation neuer molekularer Prädiktoren einer erhöhten Plaqueinstabilität/-vulnerabilität und eines damit assoziierten erhöhten Risiko für einen carotis-assoziierten ischämischen Schlaganfall.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hans-Henning Eckstein (†)