Die Regulierung des Sonic Hedgehog Signalweges im gesunden und pathologisch veränderten Gehirn
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Wechselwirkungen verschiedener Signalwege sind nicht nur essentiell für die korrekte Entwicklung des embryonalen Vorderhirns, aber auch für die Aufrechterhaltung eines gesunden Milieus im adulten Gehirn, welches zur Neurogenese beiträgt. Dabei ist es enorm wichtig, die Aktivität dieser Signalwege exakt zu kontrollieren um die Musterbildungsprozesse im sich entwickelnden Gehirn sowie die andauernde Neurogenese im adulten Gehirn nicht zu beeinträchtigen. Defekte dieser Musterbildungsprozesse während der Embryonalentwicklung führen zu einem Spektrum schwerwiegender Entwicklungsstörungen des Vorderhirns welche als Holoprosenzephalie (HPE) bezeichnet werden und im adulten Gehirn zu Störungen in der Regulierung von Proliferations- und Differenzierungsprozessen der Stamm- und Vorläuferzellen. LRP2 ein Mitglied der Familie von Lipoproteinrezeptor verwandten Zelloberflächenproteinen, die Liganden mit unterschiedlichsten Funktionen binden und in die Zelle aufnehmen, wurde als Co-Rezeptor im SHH Signalweg identifiziert. LRP2 und andere SHH bindende Co-Rezeptoren wie CDON und GAS1 bilden zusammen mit dem klassischen SHH Rezeptor Patched 1 einen Rezeptorkomplex. Die Fähigkeit von LRP2, CDON und GAS1 die SHH Liganden Bindung zu verbessern ist notwending um die volle Aktivität der SHH abhängigen Musterbildungsprozesse in Gang zu setzen. Durch die Analyse neuer Mausmodell sowie induzierter pluripotenter Stammzell (iPSC)-basierter Zellmodelle konnten wir zeigen, dass LRP2 und CDON miteinander interagieren um in frühen Musterbildungsprozessen zur Aktivität des Nodal Signalweges beizutragen und somit die weitere Aktivierung des SHH Signalweges im rostralen embryonalen Neuroepithel stimulieren, um die korrekte Vorderhirnentwicklung abzusichern. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass auch die Aktivität von GAS1 nicht nur auf den SHH Signalweg beschränkt ist, sondern GAS1 ebenso für den NOTCH Signalweg essentiell ist. Der Verlust von GAS1 führt zu einem Verlust der NOTCH-vermittelten Aktivität des SHH Signalweges im ventralen Neuroepithel. Der Verlust dieser SHH Aktivitätsdomäne führt schließlich zur Ausprägung von HPE. Darüber hinaus konnten wir eine neue Rolle von LRP2 im planaren Zellpolaritätssignalweg identifizieren. Hierbei kontrolliert LRP2 die korrekte Koordinierung der motilen Zilien im adulten Gehirn und sorgt somit für ein stabiles Milieu, das zur Regulierung der adulten Neurogenese beiträgt. In diesem Forschungsvorhaben konnten wir zeigen, dass LRP2, CDON und GAS1 unverzichtbar für morphogenetische Prozesse während der Vorderhirnentwicklung, sowie für die Regulierung des Milieus im adulten Gehirn sind. Sie dienen dabei als molekulare Schnittstelle um die Interaktion des SHH, NOTCH, Nodal und PCP Signalweges zusammen zu fügen und zu kontrollieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Cdon mutation and fetal alcohol converge on Nodal signaling in a mouse model of holoprosencephaly. Elife. Sep 2020 2;9
Mingi Hong, Annabel Christ, Anna Christa, Thomas E. Willnow, Robert S. Krauss
(Siehe online unter https://doi.org/10.7554/elife.60351) - GAS1 is required for NOTCH-dependent facilitation of SHH signaling in the ventral forebrain neuroepithelium. Development, Sep 2021
Marczenke, M., Sunaga-Franze, D.Y., Popp, O., Althaus, I., Sauer, S., Mertins, P., Christ, A., Allen, B.L. and Willnow, T.E.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1242/dev.200080) - LRP2 contributes to planar cell polarity-dependent coordination of motile cilia function
Lena Bunatyan, Anca Margineanu, Camille Boutin, Mireille Montcouquiol, Sebastian Bachmann, Erik Ilsø Christensen, Thomas E. Willnow, and Annabel Christ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/2022.07.12.499714)
