Cholinerge und dopaminerge Modulation kognitiver Flexibilität und Stabilität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christiane M. Thiel
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine, Kognitive und Mathematische Psychologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326561482

In einem sich ständig verändernden Umfeld müssen Individuen in der Lage sein, eine Balance zwischen Stabilisierung von aufgabenrelevanten Repräsentationen und flexibler Anpassung dieser Repräsentationen bei sich ändernden Anforderungen herzustellen. Der Präfrontalkortex und die Basalganglien sind Schlüsselregionen für diese Prozesse. Genetische Variationen und pharmakologische Manipulationen dopaminerger Neurotransmission beeinflussen das Gleichgewicht zwischen Flexibilität und Stabilität. Die Effekte dopaminerger Manipulationen sind jedoch gering und individuell variabel, was nahe legt, dass andere Neurotransmittersysteme eine Rolle spielen könnten. Unsere eigenen Arbeiten zeigen, dass eine nikotinerg-cholinerge Stimulation kognitive Stabilität moduliert und dieser Effekt von Variationen im Dopaminrezeptorgen abhängig ist. Tierexperimentelle Studien untermauern eine cholinerg-dopaminerge Interaktion im Präfrontalkortex und den Basalganglien. Studien, die Neurotransmitterinteraktionen im menschlichen Gehirn untersuchen, sind jedoch rar und keine Studie hat untersucht, inwiefern eine cholinerg-dopaminerge Interkation zu kognitiver Flexibilität und Stabilität beiträgt. Der vorliegende Antrag soll mittels funktioneller Magnetresonanztomographie bei jungen, gesunden Probanden untersuchen, wie cholinerge und dopaminerge Neurotransmittersysteme im menschlichen Gehirn kognitive Stabilität und Flexibilität beeinflussen. Es werden drei psychopharmakologische Experimente durchgeführt, in denen entweder die cholinerge oder die cholinerge und dopaminerge Neurotransmission manipuliert wird. Dazu wird der cholinerge Agonist Nikotin und die Aminosäure L-Tyrosin verwendet, die ein Vorläufer der Dopamin- und Noradrenalin-Synthese ist. Alle Experimente nutzen ein etabliertes Paradigma mit Wechsel- und Ablenk-Trials, die jeweils die kognitive Flexibilität und Stabilität erfassen sollen. Erstes Ziel der hier vorgeschlagenen Experimente ist es, die Rolle nikotinerger Acetylcholinrezeptoren bei flexiblem und stabilen Verhalten zu untersuchen und die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen zu isolieren. Da Variationen in dopaminergen Rezeptorgenen behaviourale und neurale Effekte von Nikotin modulieren, möchten wir zudem zweitens testen, ob experimentelle Veränderungen des basalen Dopaminniveaus mit L-Tyrosin die behaviouralen und neuronalen Effekte von Nikotin verändern. Damit sollen kausale Zusammenhänge in der cholinerg-dopaminergen Interaktion untersucht werden. Ein drittes Ziel ist es zu untersuchen, inwiefern Variationen in Dopaminrezeptorgenen und struktureller Konnektivität Nikotineffekte modulieren. Mit dem Projekt sollen neue Humandaten über die Rolle der cholinerg-dopaminergen Interaktionen bei Exekutivfunktionen gewonnen werden, die auch für das Verständnis des oft unflexiblen und gleichzeitig impulsiven Verhaltens bei vielen psychiatrischen Störungen, wie ADHS und Schizophrenie, von Bedeutung sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Christian Fiebach; Professor Dr. Martin Reuter