Mechanismen der Immunaktivierung vs. Toleranz bei Autoimmun-Typ-1-Diabetes (B11)

• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210592381

Die Foxp3+ regulatorischen T (Treg)-Zellen sind involviert in den autoimmunen Typ 1 Diabetes (T1D) wobei sie eine wichtige Rolle während der vorangehenden Periode der “islet”-Autoimmunität (pre-T1D) spielen könnten, der dann ein progressiver Verlust der Selbst-Toleranz gegen Insulin produzierende beta-Zellen folgt. In immundefizienten humanisierten HLA-DQ8 NOD-Scid-Il2RgKO Mäusen ohne autoimmune Aktivierung haben wir eine effiziente und für menschliches Insulin-spezifische Foxp3+ Treg-Zell-Induktion durch die stark agonistischen „mimetopes“ des menschlichen Insulins in vivo gezeigt, während Tiere mit autoimmuner Aktivierung reduzierte Treg-Zell-Frequenzen und erhöhte humane T Zell-Infiltration in den Pankreas zeigten. In den Treg-Zellen von NOD Mäusen mit sehr früh ausgelöster „Islet“-Autoimmunität (weniger als 30 Tage Lebensalter), oder von Kindern mit schneller Progression zu klinischer T1D, haben wir eine eingeschränkte Treg-Zell-Stabilität durch die Analysen des Methylierungsstatus der Foxp3 ‘conserved noncoding sequence 2‘ (CNS2) festgestellt. Diese Befunde deuten eine kausale Bedeutung der Treg-Zell-Instabilität in der Aktivierung und im weiteren Verlauf der Autoimmunität an. Hier wollen wir die Treg-Zell-Instabilität während der frühen Entstehung von “Islet”- Autoimmunität in Maus und Mensch mit der Hypothese untersuchen, dass eine Treg-Zell-Instabilität in Individuen mit Organ-spezifischer Autoimmunität sichtbar ist.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1054: Kontrolle und Plastizität von Zelldifferenzierungsprozessen im Immunsystem
• Antragstellende Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Teilprojektleiterin: Professorin Dr. Carolin Daniel