Differentielle Regulation der angeborenen Immunabwehr in einem myokardialen Second-Hit Modell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Endogene „danger associated molecular patterns“ (DAMPs) spielen eine bedeutende Rolle bei der Hypertrophieentwicklung und werden von Mustererkennungsrezeptoren wie Toll-like Rezeptoren (TLRs) erkannt. In einem murinen kardialen Hypertrophiemodell einer TAK stellten wir fest, dass TLR-2 und -9 nicht an der Hypertrophieentwicklung beteiligt waren, während TLR-4, der sich durch den Antagonisten Eritoran blockieren ließ, wesentlich zur Hypertrophieausprägung beitrug. Eine Defizienz des TLR-4 Ko-Rezeptors CD14 hingegen verstärkte die Hypertrophie. Die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie modulierte das Immunsystem. Der Einfluss von Virulenzfaktoren nach TAK wurde in einem Second-Hit-Modell untersucht und führte zu einer verstärkten Immunantwort nicht nur auf Lipopolysaccharid sondern auch auf den TLR-2-Liganden Lipoteichonsäure (LTA) und den TLR-9-Liganden 1668-Thioat. TLR2-/--, TLR9-/- und CD14-/--Mäuse reagierten nach TAK in gleichem Maße wie Wildtyptiere u.a. mit einer verstärkten Zytokinexpression auf verschiedene TLR-Liganden. Bei TLR4-/--Mäusen erwiesen sich dagegen weder LTA- noch 1668-Thioat als hämodynamisch relevant und bewirkten eine schwächere Entzündungsreaktion als bei Wildtypmäusen. Diese Beobachtung bestärkt den Verdacht, dass vor allem endogene TLR4-Liganden in Folge einer TAK das Immunsystem modulieren, die Hypertrophieentwicklung vorantreiben und im Falle einer Provokation mit Virulenzfaktoren die Entzündungsantwort massiv verstärken.
