Interaktion zwischen Wnt-vermittelter Inflammation und Mist1+ Stammzellen in der Entstehung von diffusen Magenkarzinomen

• Antragsteller: Dr. Henrik Nienhüser
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329669137

Das Magenkarzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen. Trotz maximaler Therapie ist die Prognose ungünstig. Die molekularen Mechanismen der Entstehung von Magenkarzinomen sind bisher nur unzureichend verstanden. Eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von diffusen Magenkarzinomen scheint eine Mutation im CDH-1 Gen zu spielen. Während eine alleinige Mutation im CDH-1 Gen nicht zwangsläufig zu einer Entwicklung eines Karzinoms führt, wird durch eine gleichzeitig vorliegende Inflammation die Entstehung von diffusen Magenkarzinomen begünstigt. Diese Inflammation wird unter anderem über eine Wnt5-vermittelte Aktivierung der GTPase RhoA induziert. Aus klinischen Untersuchungen ist bekannt, dass Mutationen des Rho-Proteins mit gehäuftem Auftreten von Magenkarzinomen assoziert sind. Welche genauen molekularen Prozesse die Enstehung von Magenkarzinomen verursachen ist zum aktuellen Zeitpunkt unklar. Die Arbeitsgruppe von Prof. Wang (Columbia University New York) konnte kürzlich eine neue Subpopulation von gastrointestinalen Stammzellen identifizieren. Diese Mist1+ Zellen der Magenschleimhaut besitzen das Potential sich in alle differenzierten Zellen des Magens zu entwickeln und könnten damit auch eine Vorläuferzelle für diffuse Magenkarzinome sein. Im Rahmen dieses Projektes wird der Einfluss einer anti-inflammatorischen Therapie auf die Entstehung von Magenkarzinomen in Helicobacter felis-infizierten Mäusen untersucht. Verschiedene anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs, Kortikosteroide, spezifische Inhibitoren von Wnt5 und RhoA) werden in einem Mist1+CreERT2 CDH-1flox/flox Mausmodell auf ihre Wirksamkeit in-vivo getestet. Parallel wird in einem 3D-Organoid Modell der Effekt einer RhoA-Mutation bei gleichzeitig vorliegender Mutation des Tumorsuppressorgens p53 untersucht. Durch Sequenzierung von mRNA aus diesen Organoiden sollen potenzielle Zielstrukturen, die durch eine RhoA-Mutation entstehen, identifiziert werden. Durch eine spezifische Inhibition dieser Strukturen wird im Anschluss untersucht, ob dadurch eine verlangsamte Tumorprogression erreicht werden kann. In einem dritten Schritt werden die gewonnenen Erkenntnisse mit vorliegenden Daten aus einem bestehenden Patientenkollektiv korreliert und im Hinblick auf ihre klinische Relevanz hin überprüft. Durch diese Verbindung von grundlagenwissenschaftlichen mit klinischen Daten wird ein besseres Verständnis der molekularpathologischen Mechanismen der Entstehung von diffusen Magenkarzinomen möglich sein und die Grundlage von neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten zur Behandlung dieser Erkrankung darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Timothy Wang