Interaktion zwischen Wnt-vermittelter Inflammation und Mist1+ Stammzellen in der Entstehung von diffusen Magenkarzinomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des geförderten Projekts wurde der Einfluss von Wnt5a auf Mist1+ Stammzellen des Magens untersucht. Die Arbeit wurde in zwei Teilprojekte untergliedert, im ersten Projekt wurde der Einfluss von Wnt5a in unabhängigen Tiermodellen (Essigsäure induzierte Magenulcera und Helicobacter Infektion) und es konnte gezeigt werden, dass in beiden Modellen das “lineage tracing“ von Mist1+ Stammzellen im Vergleich zu Kontrollgewebe signifikant erhöht ist. Mist1 wird im Magen von zwei unterschiedlichen Zellpopulationen exprimiert, den Stammzellen in der Isthmus Region und basalen Hauptzellen, die zusätzlich den Gastric Intrinsic Factor (GIF) und den Stammzellmarker Lgr5 exprimieren. Durch genetische Ablation der basalen Zellen, konnte gezeigt werden, dass die Stammzellen in der Isthmus Region für die Expansion in der Regeneration verantwortlich sind. Ein Faktor, der diese Expansion vermittelt, ist Wnt5a. Es konnte gezeigt werden, dass Wnt5a in unmittelbarer anatomischer Nachbarschaft zu den Mist1 Stammzellen von Innate Lymphoid Cells (ILC-2) sezerniert wird und eine genetische Deletion von Wnt5a führte zu einer signifikanten Reduktion der Wundheilung sowie einer Reduktion an Ki67+ Zellen in der Isthmus Region des Magenepithels. Diese Ergebnisse machen die Wnt5a Signalkaskade zu einem potenziellen Ziel für medikamentöse Therapien von Magenulcera und ermöglichen gleichzeitig ein besseres Verständnis der regenerativen Prozesse nach Verletzungen und Entzündungen der Magenschleimhaut. Im zweiten Teilprojekt wurde die Bedeutung des durch Wnt5 aktivierten RhoA Signalweges auf die Entstehung von diffusen Magenkarzinomen untersucht. Zu diesem Zweck wurden Mist1CreERT;CDH1- floxed Mäuse zunächst mit Helicobacter infiziert und anschließend mit dem ROCK-Inhibitor Fasudil behandelt. In einer zweiten Versuchsgruppe wurde RhoA in einem Mausmodell (Mist1CreERT;CDH1RhoA-floxed) genetisch deletiert. Entgegen der ursprünglichen Hypothese zeigte sich durch diese Behandlung (zumindest am ersten Endpunkt) kein Unterschied in der Häufigkeit von Siegelring-ähnlichen Läsionen durch die Behandlung mit Fasudil, allerdings konnte eine signifikante Reduktion der Entzündungsreaktion beobachtet werden, sowie eine Reduktion der Spasmolytic-Polypeptide Expressing Metaplasia (SPEM), welches als Vorstufe für die Entstehung von Magenkarzinomen gilt. Die endgültige Analyse des zweiten Endpunktes stehen zum aktuellen Zeitpunkt noch aus und es ist abzuwarten, ob sich zu diesem Zeitpunkt ein Einfluss der Blockade des RhoA-ROCK Signalweges auf die Entstehung der Siegelring-ähnlichen Läsionen zeigt.
