Die Rolle von Siglec-9/ Siglec-E in der Osteoklastogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins (Siglecs) sind Transmembranrezeptoren, die Sialinsäure-haltige Strukturen von Glykoproteinen und Glykolipiden erkennen. Siglec-9 und sein murines Homolog Siglec-E gehören zur Gruppe der CD33-verwandten Siglecs und werden hauptsächlich von myeloiden Zellen exprimiert. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Siglec-9/ Siglec-E Migration und Zytokinexpression von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen beeinflussen. Osteoklasten, welche für Knochenresorption verantwortlich sind, sind multikernige Riesenzellen, die durch Fusion von Makrophagen-ähnlichen Vorläuferzellen entstehen. Ob Osteoklasten auch von Siglec-9/ Siglec-E beeinflusst werden, war bisher nicht bekannt und wurde von uns in diesem Projekt untersucht. Bei der Untersuchung von Siglec-E defizienten Mäusen zeigte sich, dass diese im Vergleich zu ihren Wildtyp-Geschwistern eine geringere Knochendichte aufweisen. Interessanterweise war die Zahl der Knochen-resorbierenden Osteoklasten und der Knochenaufbauenden Osteoblasten unverändert. Dies deutet darauf hin, dass nicht die Osteoklastenentwicklung, sondern die Osteoklastenaktivität durch Siglec-E gebremst wird. Diese Vermutung konnten wir in murinen Osteoklastenassays bestätigen. Auch humanen Osteoklastenassays sahen wir, dass die Blockade von Siglec-9 mit Hilfe von blockierenden Antikörpern zu einer vermehrten Osteoklastenaktivität und damit Knochenresorption führt. Im zweiten Projektteil untersuchten wir die Wirkung von Siglec-9/-E auf Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, die mit entzündlichem Knochenverlust einhergehen. Es ist bereits bekannt, dass Siglec-9 neutrophile Granulozyten hemmt und damit zur Entzündungsreduktion beiträgt. In unseren Untersuchungen sahen wir, dass es zwar keinen Unterschied in der Siglec-9-Expression auf neutrophilen Granulozyten zwischen gesunden Personen und Patienten mit rheumatoider Arthritis gibt, aber dass Patienten mit einer höheren Siglec-9 Expression eine geringere Krankheitsaktivität aufweisen. Auch in einem Mausmodell zur rheumatoiden Arthritis sahen wir, dass das Fehlen von Siglec-E sich zwar nicht auf den Erkrankungsbeginn, aber auf die Resolution der Entzündung auswirkte. Zusammenfassend haben wir in diesem Projekt herausgefunden, dass Siglec-9/-E vor Knochenabbau allgemein und vor Entzündungsreaktionen bei rheumatoider Arthritis schützt. Damit ist dieser Rezeptor ein interessantes Target für zukünftige Therapieansätze.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The Role of Autoantibodies in Bone Metabolism and Bone Loss. Calcif Tissue Int. 2018 May;102(5):522-532
Hauser B, Harre U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00223-017-0370-4) - Generation and Analysis of Human and Murine Osteoclasts. Curr Protoc Immunol. 2019 Jun;125(1):e74
Steffen U, Andes FT, Schett G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cpim.74) - How Autoantibodies Regulate Osteoclast Induced Bone Loss in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2019 Jul 3;10:1483
Steffen U, Schett G, Bozec A
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01483)
