FOR 854:  Post-genomische Strategien für neue antibiotische Wirkstoffe und Zielstrukturen

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie ; Chemie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 33421847

Antibiotika haben, mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten, zur Verlängerung der Lebenserwartung der Menschen beigetragen. Ihre Wirksamkeit wird durch die alarmierende Verbreitung von resistenten Bakterien immer stärker eingeschränkt. Versäumnisse in der Grundlagenforschung und bei der industriellen Entwicklung neuer Präparate haben zu bedrohlichen Engpässen geführt. In der Forschergruppe sollen durch post-genomische Konzepte Grundlagen für die Entwicklung wirksamer neuartiger Antibiotika erarbeitet werden. Das Forschungskonzept verfolgt einen primär biologischen Ansatz und integriert in komplementärer Weise mikrobiologische, biochemische, chemische und pharmazeutische Aktivitäten.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Analyse von mikrobiellen Genomen mit Blick auf interessante Biosynthesegencluster; diese sollen zur Expression gebracht und gegebenenfalls modifiziert werden. Der Naturstoffansatz beinhaltet auch die Analyse von Biosynthesen und molekularen Wirkmechanismen bekannter, aber bisher ungenutzter Antibiotika. Hier gilt es vor allem, neuartige antibiotische Mechanismen zu entdecken. Insbesondere komplexe Wirkstoffe, die über zwei oder gar mehrere Wirkmechanismen verfügen, sollen untersucht werden. Neue Wirkmechanismen beruhen oft auf bisher ungenutzten Zielstrukturen, von denen zwei, Riboswitches und intrazelluläre Proteasen, untersucht werden. Für die Riboswitches gilt es, zunächst aktive Antagonisten zu finden; für eine intrazelluläre Protease wurde bereits eine neue Wirkstoffgruppe, die Acyldepsipeptide, entdeckt, deren molekulare Aktivität im Detail analysiert werden soll.
Neben neuen Mechanismen gilt es auch, zu einem besseren Verständnis der Wirkung bekannter und angewendeter Antibiotika zu kommen. In mehreren Projekten untersuchen wir den Einfluss von Antibiotika auf die Topologie und Dynamik membrangebundener Enzyme der Zellwandbiosynthese, dem immer noch wichtigsten antibiotischen Angriffsort. Die Erkenntnisse der Forschergruppe sollen in einem Projekt speziell mit Blick auf neue Strategien gegen endosymbiotische Bakterien parasitärer Würmer evaluiert werden.
Die breite Anwendung von Antibiotika hat sehr deutlich gemacht, dass sie immer zur Entstehung und Selektion von Resistenzen beitragen wird. Um deren Ausbreitung so gering wie möglich zu halten, aber auch für die Entwicklung neuartiger Antibiotika wird es eine permanente Aufgabe der Grundlagenforschung sein, Resistenzmechanismen und neue Wirkstoffe zu untersuchen. In diesem Sinne ist es ein wichtiges Ziel der Forschergruppe, den wissenschaftlichen Nachwuchs in dieser lange Zeit vernachlässigten Thematik auszubilden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Antibiotics of the ADEP and empedopeptin class - Molecular modes of action and studies on bacterial resistance (Antragstellerin Brötz-Oesterhelt, Heike )
• Antibiotics with pleiotropic activities: Daptomycin and amphiphilic glycopeptides (Antragstellerin Schneider, Tanja )
• Biosynthetic and mode of action studies on the nonribosomal peptide antibiotic hormaomycin (Antragsteller Piel, Jörn )
• Functional Organization of Cell Wall Biosynthesis Reactions in Staphylococci (Antragsteller Sahl, Hans-Georg )
• Genomic mining for antimicrobial lipopeptides and studies on their biosynthesis (Antragsteller Groß, Harald )
• Identification of new molecular targets and antibiotics as novel strategies against filaria infections: characterization of lipid II biosynthesis in Wolbachia endobacteria (Antragsteller Pfarr, Ph.D., Kenneth )
• New bacterial sources for antimicrobially active compounds (Antragstellerin König, Gabriele M. )
• Novel ribosomally synthesized peptide antibiotics from microbial genomes (Antragstellerin Bierbaum, Gabriele )
• Project Administration (Antragsteller Sahl, Hans-Georg )
• Reconstitution of Bacterial Targets in Model Membranes for a Biosensor-based Functional Analysis and Screening of Antibiotics (Antragsteller Bendas, Gerd )
• Riboswitches as new antibacterial targets (Antragsteller Mayer, Günter )

• Sprecher: Professor Dr. Hans-Georg Sahl
• stellvertr. Sprecherin: Professorin Dr. Gabriele M. König