FOR 854: Post-genomische Strategien für neue antibiotische Wirkstoffe und Zielstrukturen
Biologie
Chemie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Antibiotika haben mehr als jede andere Gruppe von Medikamenten zur Verlängerung der Lebenserwartung der Menschen beitragen. Ihre Wirksamkeit wird durch die alarmierende Verbreitung von resistenten Bakterien immer stärker eingeschränkt. Die FOR 854 war zu einem Zeitpunkt beantragt worden, als deutlich wurde, dass die Entdeckung und Entwicklung neuer antibiotischer Wirkstoffe stagnierte, weil z.B. notwendige Grundlagenkenntnisse für die Anwendung attraktiv erscheinender aber letztlich erfolgloser Strategien, wie der Target-basierte Wirkstoffsuche, fehlten. Auf diesem Hintergrund hatte sich die FOR 854 zum Ziel gesetzt, mit einem primär Biologiegetriebenen Ansatz und komplementären Expertisen aus Mikrobiologie, Medizin, Pharmazie und Biochemie die Suche nach neuen antibiotischen Wirkstoffen und neuen Wirkmechanismen voranzutreiben. Die FOR war wissenschaftlich sehr erfolgreich. In vielen, auch hochrangigen Publikationen konnten neue Targets und zelluläre Mechanismen beschrieben werden, wie Riboswitches oder die Protease Clp, die durch Acyldepsipeptid-Antibiotika derart dereguliert wird, dass die bakterielle Zellteilung blockiert wird. Gezielte und pleiotrope Effekte von Antibiotika auf die Zellwandbiosynthese wurden untersucht und erbrachten Erklärungen für die besondere Wirksamkeit bestimmter Substanzen (z.B. von Daptomycin und Glycopeptiden), die gleichzeitig Grundlagenerkenntnisse zur räumlich-zeitlichen Koordinierung der Biosynthese-Reaktionen lieferten. Wir konnten eine Reihe neuer Biosynthese-Gencluster und neue Synthesereaktionen charakterisieren und die Strukturen und Aktivitäten der jeweiligen Wirkstoffe analysieren. Die perspektivisch wahrscheinlich bedeutsamste Entdeckung war die hochpotente Wirkung von Corallopyronin A auf intrazelluläre Bakterien. Dieses Resistenz-brechende Antibiotikum eröffnet vielsprechende Therapieoptionen und befindet sich deshalb zurzeit in einer fortgeschrittenen Phase der präklinischen Entwicklung im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Auch programmspezifisch war die FOR 854 enorm erfolgreich. Zusammen mit der Universität Tübingen wurde inzwischen eine TR-SFB Initiative eingereicht (Sprecherin Prof. Dr. H. Brötz-Oesterhelt, ebenfalls Projektleiterin in der FOR 854), deren Thematik „Zelluläre Mechanismen der Antibiotikawirkung und -produktion“ in den FOR-Arbeiten entwickelt wurde. Das Konzept basiert auf der Erkenntnis, dass für eine innovative Antibiotika-Forschung, über die molekulare Betrachtung von Wirkstoffen und Zielstrukturen hinaus, die Analyse der zellulären Mechanismen notwendig ist. Damit konnte die FOR 854 neue inhaltliche Ansätze für die Bearbeitung eines hoch relevanten Themas definieren und zur spezifischen Ausbildung von dringend benötigten Nachwuchswissenschaftlern beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011). Expression of the lantibiotic mersacidin in Bacillus amyloliquefaciens FZB42. PLoS One. 6(7): e22389
Herzner AM, Dischinger J, Szekat C, Josten M, Schmitz S, Yakéléba A, Reinartz R, Jansen A, Sahl HG, Piel J, Bierbaum G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022389) - (2012). Corallopyronin A specifically targets and depletes essential obligate Wolbachia endobacteria from filarial nematodes in vivo. J Infect Dis. 206, 249-257
Schiefer A, Schmitz A, Schäberle TF, Specht S, Lämmer C, Johnston KL, Vassylyev DG, König GM, Hoerauf A, Pfarr K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/infdis/jis341) - (2012). Metagenome mining reveals polytheonamides as modified ribosomal peptides. Science. 338, 387-390
Freeman MF, Gurgui C, Helf MJ, Morinaka BI, Uria AR, Oldham NJ, Sahl HG, Matsunaga S, Piel J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1226121) - (2012). The lipodepsipeptide empedopeptin inhibits cell wall biosynthesis through Ca2+-dependent complex formation with peptidoglycan precursors. J. Biol. Chem. 287(24):20270-80
Müller A, Münch D, Schmidt Y, Reder-Christ K, Schiffer G, Bendas G, Gross H, Sahl HG, Schneider T, Brötz-Oesterhelt H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M112.369561) - (2013). Requirement of lipid II biosynthesis for cell division in cell wall-less Wolbachia, endobacteria of arthropods and filarial nematodes. Int J Med Microbiol. 303, 140-149
Vollmer J, Schiefer A, Schneider T, Jülicher K, Johnston KL, Taylor MJ, Sahl HG, Hoerauf A, Pfarr K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2013.01.002) - (2013). Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide natural products: overview and recommendations for a universal nomenclature. Nat Prod Rep. 30(1):108-60
Arnison PG, Bibb MJ, Bierbaum G, Bowers AA, Bugni TS, Bulaj G, Camarero JA,Campopiano DJ, Challis GL, Clardy J, Cotter PD, Craik DJ, Dawson M, Dittmann E,Donadio S, Dorrestein PC, Entian KD, Fischbach MA, Garavelli JS, Göransson U,Gruber CW, Haft DH, Hemscheidt TK, Hertweck C, Hill C, Horswill AR, Jaspars M,Kelly WL, Klinman JP, Kuipers OP, Link AJ, Liu W, Marahiel MA, Mitchell DA, Moll GN, Moore BS, Müller R, Nair SK, Nes IF, Norris GE, Olivera BM, Onaka H, Patchett ML, Piel J, Reaney MJ, Rebuffat S, Ross RP, Sahl HG, Schmidt EW, Selsted ME, Severinov K, Shen B, Sivonen K, Smith L, Stein T, Süssmuth RD, Tagg JR, Tang GL, Truman AW, Vederas JC, Walsh CT, Walton JD, Wenzel SC, Willey JM, van der Donk WA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c2np20085f) - (2013). Salimabromide: Unexpected chemistry from the obligate marine myxobacterium Enhygromxya salina. Chemistry. 19, 9319-9324
Felder S, Dreisigacker S, Kehraus S, Neu E, Bierbaum G, Menche D, Schäberle TF, König GM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201301379) - (2013). Salimyxins and Enhygrolides: Antibiotic, sponge-related metabolites from the obligate marine myxobacterium Enhygromyxa salina. ChemBioChem. 14, 1363-1371
Felder S, Kehraus S, Neu E, Bierbaum G, Schäberle TF, König GM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cbic.201300268) - (2013). The peptidase ClpP of Wolbachia endobacteria is a novel target for drug development against filarial infections. J. Antimicrob. Chemother. 68, 1790-1800
Schiefer A, Vollmer J, Lämmer C, Specht S, Lentz C, Ruebsamen-Schaeff H, Brötz-Oesterhelt H, Hoerauf A, Pfarr K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/jac/dkt105) - (2014). Biosynthesis of phenylnannolone A, a MDR reversal agent from the halotolerant myxobacterium Nannocystis pusilla B150. ChemBioChem, 15, 757-765
Bouhired SM, Crüsemann M, Almeida C, Weber T, Piel J, Schäberle TF, König GM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cbic.201300676) - (2014). Biosynthetic origin of the antibiotic cyclocarbamate brabantamide A (SB-253514) in plantassociated Pseudomonas. ChemBioChem. 15, 259-266
Schmidt Y, van der Voort M, Crüsemann M, Piel J, Josten M, Sahl HG, Miess H, Raaijmakers JM, Gross H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cbic.201300527) - (2014). Corallopyronin A - A promising antibiotic for treatment of filariasis. Int J Med Microbiol. 304, 72-8
Schäberle TF, Schiefer A, Schmitz A, König GM, Hoerauf A, Pfarr K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2013.08.010) - (2014). Cyclic lipopeptides as antibacterial agents – Potent antibiotic activity mediated by intriguing mode of actions. Int J Med. Microbiol. 304, 37-43
Schneider T, Müller A, Miess H, Gross H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2013.08.009) - (2014). The search for new anti-infective drugs: untapped resources and strategies. Int J Med Microbiol. 304(1):1-2
Bierbaum G, Sahl HG
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2013.10.003) - (2015). Insights into structure-activity relationships of bacterial RNA polymerase inhibiting corallopyronin derivatives. J Nat Prod. 78, 2505-9
Schäberle TF, Schmitz A, Zocher G, Schiefer A, Kehraus S, Neu E, Roth M, Vassylyev DG, Stehle T, Bierbaum G, Hoerauf A, Pfarr K, König GM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.5b00175) - (2015). Pseudomycoicidin, a class II lantibiotic from Bacillus pseudomycoides. Appl Environ Microbiol. 15;81(10):3419-29
Basi-Chipalu S, Dischinger J, Josten M, Szekat C, Zweynert A, Sahl HG, Bierbaum G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/AEM.00299-15) - (2015). Structural variations of the cell wall precursor lipid II and their influence on binding and activity of the lipoglycopeptide antibiotic oritavancin. Antimicrob Agents Chemother. 59(2):772-81
Münch D, Engels I, Müller A, Reder-Christ K, Falkenstein-Paul H, Bierbaum G, Grein F, Bendas G, Sahl HG, Schneider T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/AAC.02663-14) - (2017). Activation of the glmS ribozyme confers bacterial growth inhibition. ChemBioChem. 18(5):435-440
Schüller A, Matzner D, Lünse CE, Wittmann V, Schumacher C, Unsleber S, Brötz-Oesterhelt H, Mayer C, Bierbaum G, Mayer G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cbic.201600491)
