Beeinflussung der Funktionen von Zellen des angeborenen Immunsystems im Menschen durch den Glucocorticoid-Induced TNF Receptor (GITR) und seinen Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Tumoren. Jüngste Daten belegen insbesondere die Bedeutung von NK Zellen bei der Tumor-Immunüberwachung. Die Mechanismen, durch welche NK Zellen ihre Zielzellen erkennen und abtöten sind erst in den letzten Jahren besser verstanden worden. Man weiß nun, dass die Reaktivität von NK Zellen durch eine Balance aus verschiedenen aktivierenden und hemmenden Eiweißmolekülen (Rezeptoren) reguliert wird. Zur Rolle der Rezeptoren GITR und CD137 bei NK Zellen im Menschen war bislang wenig bekannt. In Mausmodellen wurde gezeigt, dass eine Aktivierung dieser Moleküle eine Immunreaktion gegen Tumoren auslösen kann. Im Rahmen des von der DFG geförderten Projektes konnte nun von uns gezeigt werden, dass die Reaktivität von menschlichen NK Zellen durch GITR und CD137 nicht stimuliert sondern vermindert wird. Zudem fanden wir, dass Tumorzellen den jeweiligen Gegenpart von GITR und CD137, die GITR und CD137 Liganden, auf ihrer Oberfläche aufweisen und freisetzen und damit angreifende NK Zellen hemmen können. Darüber hinaus ermöglichen GITR Ligand und CD137 Ligand den Tumorzellen, Zytokine freizusetzen, welche die Immunreaktion in Patienten unterdrücken können. Durch Blockade der Interaktion der Liganden mit ihren Rezeptoren konnte die Anti- Tumorreaktivität von NK Zellen deutlich gesteigert werden. Unsere Erkenntnisse können möglicherweise dafür genutzt werden, in therapeutischen Ansätzen, welche zumindest zum Teil von einer suffizienten NK Zellfunktion abhängig sind, die Anti-Tumorreaktivität der NK Zellen zu verstärken. Darüber hinaus belegen diese Ergebnisse, dass scheinbar gleiche immunregulatorische Moleküle unterschiedliche, ja teils gegensätzliche Effekte in Maus und Mensch bewirken können. In Anbetracht der Tatsache, dass basierend auf Ergebnissen aus Maus-Tumormodellen, in welchen Antikörper gegen CD137 und GITR eine immunaktivierende Wirkung zeigten, eine klinische Erprobung von entsprechenden Antikörpern in Tumorpatienten geplant ist, scheinen unsere Ergebnisse auch von direkt klinischer Bedeutung: Unsere Arbeiten belegen, dass eine detaillierte Untersuchung von Gemeinsamkeiten und Unterschieden der Funktion immunregulatorischer Moleküle in Maus und Mensch von zentraler Bedeutung für die rationale Entwicklung immuntherapeutischer Strategien ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cancer Immunoediting by GITR (Glucocorticoid-Induced TNF Related Protein) Ligand in Humans: NK Cell / Tumor Cell Interactions. FASEB J 21: 2442-54 (2007)
Baltz, K.M., Krusch, M., Bringmann, A., Brossart, P., Mayer, F., Kloss, M., Baessler, T., Kumbier, I., Peterfi, A., Kupka, S., Kroeber, S., Menzel, D., Radsak, M.P., Rammensee, H.- G. and Salih, H.R.
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Glucocorticoid-Induced TNF Related Protein (GITR) ligand in macrophage-mediated immune responses. Abstract in Onkologie 30 (suppl. 3): 103 (2007)
Kloss, M., Krusch, M., Baltz, K.M., Kanz, L. and Salih, H.R.
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Neutralization of tumor-derived soluble Glucocorticoid-Induced TNFR- Related (GITR) ligand increases NK cell anti-tumor reactivity. Blood 112: 3735-43 (2008)
Baltz, K.M., Krusch, M., Baessler, T., Schmiedel, B.J., Bringmann, A., Brossart, P. and Salih, H.R.
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Glucocorticoid- Induced TNFR-Related Protein (GITR) Ligand mediates tumor immunoediting in Chronic Lymphocytic Leukemia and impairs direct and Rituximab-induced NK cell anti-leukemia reactivity. Abstract in Blood 114: 440 ( 2009)
Buechele, C., Baessler, T., Schmiedel, B.J., Kanz, L. and Salih, H.R.
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Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Protein (GITR) ligand subverts immunosurveillance of Acute Myeloid Leukemia in humans. Cancer Res 69: 1037–45 (2009)
Baessler, T., Krusch, M., Schmiedel, B.J., Kloss, M., Baltz, K.M., Wacker, A., Schmetzer, H.M. and Salih, H.R.
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CD137 Ligand Mediates Opposite Effects in Human and Mouse NK Cells and impairs NK cell reactivity against Human Acute Myeloid Leukemia cells. Blood 115: 3058-69 (2010)
Baessler, T., Charton, J.E., Schmiedel, B.J., Grünebach, F., Krusch, M., Wacker, A., Rammensee, H.-G. and Salih, H.R.
