TRR 54:  Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 34712712

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Sonderforschungsbereich Transregio TRR 54 startete 2008 als ein Netzwerkprogramm zwischen Berlin und München mit der wissenschaftlichen Aufgabenstellung, die multiplen Dimensionen der Lymphombiologie zu analysieren und miteinander zu verbinden, genannt „Wachstum und Überleben, Plastizität und zelluläre Interaktivität lymphatischer Neoplasien“. Im Zeitraum von 5 Jahren arbeiteten 29 Principal Investigators (PIs) höchst interdisziplinär und eng verknüpft an 18 Teilprojekten (TP) und 3 Zentralprojekten (ZP) an klinisch anspruchsvollen, mechanistisch nicht oder kaum erforschten und therapeutisch hochrelevanten wissenschaftlichen Aspekten dieser „multiplen Dimensionen“. Spezifischer reflektieren drei Forschungsbereiche - (A) “Wachstum, Überleben Failsafe-Mechanismen”, (B) “Plastizität and Differenzierungsderegulation”, und (C) “Zelluläre Interaktivität: Tumor- Stroma-‚altered tumor‘-Interaktionen”, welche vom Zentralbereich (Z) „Zentrale Aufgaben des Transregio-Verbundes“ unterstützt werden, die wissenschaftliche Struktur des SFB/Transregio. Mit klarem Fokus auf maligne B-Zell-Tumore - d.h. aggressive B-Zell- Lymphome, wie z.B. diffuse großzellige B-Zell-Lymphome und Burkitt-Lymphome, Chronische lymphatische Leukämie, Multiples Myelom und Hodgkin-Lymphom – setzten sich alle TP mit klinisch relevante Fragestellungen mit Bezug zu zellulärer Integrität (Schutzmechanismen von Apoptose über Autophagie zu Seneszenz, Bereich A), zellulärer Plastizität und Transdifferenzierung (einschließlich Stemness, Reprogrammierung und potentiell abweichende Spezialisierung, Bereich B), sowie zellulärem Cross-Talk (Tumorhost und Tumor-Tumor-Interaktionen, Bereich C) auseinander. Die Projekte wurden zwar den jeweiligen Bereichen zugeordnet, allerdings nur aus strukturellen Gründen – tatsächlich wurden die beschriebenen Bereiche durch die zahlreichen Projekte miteinander verbunden und bildeten somit, in ihrer Interaktion, das übergeordnete Thema „multiple Dimensionen der Lymphombiologie“. Die (molekular)pathologische und bioinformatische Expertise, die von den Z-Projekten zur Verfügung gestellt wurde, bildete eine wichtige Komponente in der Translation zur Humanerkrankung und stellte eine zentrale Sicherung, Bearbeitung und Verfügbarkeit der in den individuellen TP generierten Daten für das gesamte Konsortium (wo benötigt) über die zentrale TRR 54-Datenbank “Lymphoma Explorer” sicher. Im Wesentlichen bildete die Netzwerkinitiative einen außerordentlich erfolgreichen wissenschaftlichen Verbund. Als erstes und gleichzeitig am Wichtigsten zu nennen ist der äußerst bemerkenswerte Output an international sehr sichtbaren, hochrangigen Publikationen durch den TRR 54 in seiner ersten Förderperiode: von den Publikationen mit TRR 54-PIs an den ersten beiden oder letzten drei Autorenpositionen (wobei meist multiple TRR 54-PIs in der Autorenliste von Publikationen vertreten waren) wurden 10 in der absoluten Top-Liga der wissenschaftlichen Journale mit einem Impactfaktor >20 publiziert, z.B. in Nature, Cancer Cell (einige), Nature Genetics, oder Nature Medicine, des Weiteren erschienen 15 Paper in Journalen mit einem Impactfaktor >15. Die meisten Publikationen wurden durch Kollaborationen von PIs verschiedener TP ermöglicht, viele verdeutlichen durch eine Ko-Autorenschaft von Berliner und Münchener weiterhin die spezifische Unterstützung des TRR 54 als transregionales Instrument. Über Publikationen hinausgehend war (und ist!) die wissenschaftliche Interaktion zwischen Berlin und München im Allgemeinen (einschließlich TRR 54-Meetings, Workshops und internationalen Gastvorträgen) sowie zwischen den WissenschaftlerInnen, d.h. den PIs, aber ebenso den PostdoktorandInnen und DoktorandInnen, sehr intensiv und anregend. Zahlreiche Projekte und experimentelle Strategien hätten ohne spezifische technische Applikationen (z.B. PET-Bildgebung bei Nagern mit neuartigen Tracern), ein bestimmtes Gerät (wie z.B. dem im Rahmen des TRR 54 bewilligten Bioimager) oder eine bestimmte Expertise (wie z.B. auf Lymphome zugeschnittene Bioinformatik-Tools), welche einen eindeutigen Mehrwert des SFB/Transregio darstellen, nicht erfolgreich durchgeführt werden können. Des Weiteren nahmen die akademischen Karrierewege der beteiligten PIs eine sehr gute Entwicklung, so wurden zahlreichen PIs Professuren einer höheren Stufe bzw. neu geschaffene Professuren angeboten, welche, zumindest in Teilen, aus ihrer erfolgreichen Beteiligung am SFB/Transregio resultieren. Obwohl der TRR 54 die Etablierung von zahlreichen NachwuchsgruppenleiterInnen im Lymphom-Forschungsfeld an beiden Partnerstandorten gefördert hat, ist die Zahl an weiblichen PIs noch immer zu gering und sollte weiter erhöht werden. Getrieben von den TRR 54-bedingten positiven strukturellen Veränderungen der lokalen Forschungsumfelder, der internationalen Wahrnehmung des gesamten Konsortiums sowie der extrem fruchtbaren wissenschaftlichen Interaktion zwischen TRR 54 PIs an und zwischen den Partnerstandorten bestehen auch weiterhin intensive kollaborative Forschungsaktivitäten im Lymphombereich, welche als Basis eines lymphomzentrierten, rekonzeptualisierten Netzwerkes in der nahen Zukunft dienen werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Aberrant expression of Notch1 interferes with the B-lymphoid phenotype of neoplastic B cells in classical Hodgkin lymphoma. Leukemia 22, 1587-94 (2008)
  Jundt, F., Acikgöz, O., Kwon, S.H., Schwarzer, R., Anagnostopoulos, I., Wiesner, B., Mathas, S., Hummel, M., Stein, H., Reichardt, H.M., and Dörken, B.
  
• Aberrant expression of the Th2 cytokine IL-21 in Hodgkin lymphoma cells regulates STAT3 signaling and attracts T-reg cells via regulation of MIP-3 alpha. Blood 112, 3339-3347 (2008)
  Lamprecht, B., Kreher, S., Anagnostopoulos, I., Jöhrens, K., Monteleone, G., Jundt, F., Stein, H., Janz, M., Dörken, B. and Mathas, S.
  
• Constitutive CD40 signaling in B cells selectively activates the noncanonical NF-kappaB pathway and promotes lymphomagenesis. J Exp Med 205, 1317-1329 (2008)
  Homig-Holzel, C., Hojer, C., Rastelli, J., Casola, S., Strobl, L.J., Muller, W., Quintanilla- Martinez, L., Gewies, A., Ruland, J., Rajewsky, K., and Zimber-Strobl, U.
  
• Histone acetylation and DNA demethylation of B cells result in a Hodgkin-like phenotype. Leukemia 22(4), 835 (2008)
  Ehlers, A., Oker, E., Bentink, S., Lenze, D., Stein, H., and Hummel, M.
  
• Immunogenicity of premalignant lesions is the primary cause of general cytotoxic T lymphocyte unresponsiveness. J Exp Med 205, 1687 (2008)
  Willimsky, G., Czeh, M., Loddenkemper, C., Gellermann, J., Schmidt, K., Wust, P., Stein, H., and Blankenstein, T.
  
• LMP1 signaling can replace CD40 signaling in B cells in vivo and has unique features of inducing class-switch recombination to IgG1. Blood 111, 1448-1455. (2008)
  Rastelli, J., Homig-Holzel, C., Seagal, J., Muller, W., Hermann, A.C., Rajewsky, K., and Zimber-Strobl, U.
  
• Notch inhibition blocks multiple myeloma cell-induced osteoclast activation. Leukemia 22, 2273-7 (2008)
  Schwarzer, R., Kaiser, M., Acikgoez, O., Heider, U., Mathas, S., Preissner, R., Sezer, O., Doerken, B. and Jundt, F.
  
• A nuclear poly (ADP-ribose) dependent signalosome confers DNA damage induced IκB kinase activation. Mol Cell 36, 365-378 (2009)
  Stilmann, M., Hinz, M., Çöl Arslan, S., Zimmer, A., Schreiber, V., and Scheidereit, C.
  
• DNA methylation protects hematopoietic stem cell multipotency from myeloerythroid restriction. Nat Genet 41, 1207 (2009)
  Bröske, A.M., Vockentanz, L., Kharazi, S., Huska, M., Mancini, E., Scheller, M., Enns, A., Prinz, M., Jaenisch, R., Nerlov, C., Leutz, A., Andrade-Navarro, M.A., Jacobsen, S.E., and Rosenbauer, F.
  
• Functional identification of tumor-suppressor genes through an in vivo RNA interference screen in a mouse lymphoma model. Cancer Cell 16, 324-35 (2009)
  Bric, A., Miething, C., Bialucha, C.U., Scuoppo, C., Zender, L., Krasnitz, A., Xuan, Z., Zuber, J., Wigler, M., Hicks, J., McCombie, R.W., Hemann, M.T., Hannon, G.J., Powers, S., and Lowe, S.W.
  
• Gene deregulation and spatial genome reorganization near breakpoints prior to formation of translocations in anaplastic large cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 106, 5831-5836 (2009)
  Mathas, S., Kreher, S., Meaburn, K.J., Jöhrens, K., Lamprecht, B., Assaf, C., Sterry, W., Kadin, M.E., Daibata, M., Joos, S., Hummel, M., Stein, H., Janz, M., Anagnostopoulos, I., Schrock, E., Misteli, T., and Dörken, B.
  
• Notch1, Notch2, and Epstein-Barr virus-encoded nuclear antigen 2 signaling differentially affects proliferation and survival of Epstein-Barr virusinfected B cells. Blood 113, 5506-5515 (2009)
  Kohlhof, H., Hampel, F., Hoffmann, R., Burtscher, H., Weidle, U.H., Holzel, M., Eick, D., Zimber-Strobl, U., and Strobl, L.J.
  
• A cytoplasmic ATM-TRAF6-cIAP1 module links nuclear DNA damage signaling to ubiquitinmediated NF-κB activation. Mol Cell 40, 63-74 (2010)
  Hinz, M., Stilmann, M., Çöl Arslan, S., Khanna, K.K., Dittmar, G., and Scheidereit, C.
  
• Aurora kinases A and B are up-regulated by Myc and are essential for maintenance of the malignant state. Blood 116, 1498 (2010)
  den Hollander, J., Rimpi, S., Doherty, J.R., Rudelius, M., Buck, A., Hoellein, A., Kremer, M., Graf, N., Scheerer, M., Hall, M.A., Goga, A., von Bubnoff, N., Duyster, J., Peschel, C., Cleveland, J.L., Nilsson, J.A., and Keller, U.
  
• Derepression of an endogenous long terminal repeat activates the CSF1R proto-oncogene in human lymphoma. Nat Med 16, 571-579 (2010)
  Lamprecht, B., Walter, K., Kreher, S., Kumar, R., Hummel, M., Lenze, D., Köchert, K., Bouhlel, M.A., Richter, J., Soler, E., Stadhouders, R., Jöhrens, K., Wurster, K.D., Callen, D.F., Harte, M.F., Giefing, M., Barlow, R., Stein, H., Anagnostopoulos, I., Janz, M., Cockerill, P.N., Siebert, R., Dörken, B., Bonifer, C., and Mathas, S.
  
• Early B Cell Factor 2 Regulates Hematopoietic Stem Cell Homeostasis in a Cell-Nonautonomous Manner. Cell Stem Cell 7 496-507 (2010)
  Kieslinger, M., Hiechinger, S., Dobreva, G., Consalez, G.G., and Grosschedl, R.
  
• Recruitment of PKC-βII to lipid rafts mediates apoptosis-resistance in chronic lymphocytic leukemia expressing ZAP-70. Leukemia 24, 141-152 (2010)
  Meyer zum Büschenfelde, C., Wagner, M., Lutzny, G., Oelsner, M., Feuerstacke, Y., Decker, T., Bogner, C., Peschel, C., and Ringshausen, I.
  
• The fusion kinase ITK-SYK mimics a T cell receptor signal and drives oncogenesis in conditional mouse models of peripheral T cell lymphoma. J Exp Med 207, 1031-1044. (2010)
  Pechloff, K., Holch, J., Ferch, U., Schweneker, M., Brunner, K., Kremer, M., Sparwasser, T., Quintanilla-Martinez, L., Zimber-Strobl, U., Streubel, B., Gewies, A., Peschel, C., and Ruland, J.
  
• Tumor stroma-derived TGF-beta limits mycdriven lymphomagenesis via Suv39h1-dependent senescence. Cancer Cell 17, 262-272 (2010)
  Reimann, M., Lee, S., Loddenkemper, C., Dörr, J.R., Tabor, V., Aichele, P., Stein, H., Dörken, B., Jenuwein, T., and Schmitt, C.A.
  
• CD19-independent instruction of murine marginal zone B-cell development by constitutive Notch2 signaling. Blood 118, 6321-6331 (2011)
  Hampel, F., Ehrenberg, S., Hojer, C., Draeseke, A., Marschall-Schroter, G., Kuhn, R., Mack, B., Gires, O., Vahl, C.J., Schmidt-Supprian, M., Strobl, L.J., and Zimber-Strobl, U.
  
• Genomic loss of the putative tumor suppressor gene E2A in human lymphoma. J Exp Med 208, 1585-1593 (2011)
  Steininger, A., Möbs, M., Ullmann, R., Köchert, K., Kreher, S., Lamprecht, B., Anagnostopoulos, I., Hummel, M., Richter, J., Beyer, M., Janz, M., Klemke, C.D., Stein, H., Dörken, B., Sterry, W., Schrock, E., Mathas, S., and Assaf, C.
  
• Immune modulation by Fas ligand reverse signaling: lymphocyte proliferation is attenuated by the intracellular Fas ligand domain. Blood 117, 519-529 (2011)
  Luckerath, K., Kirkin, V., Melzer, I.M., Thalheimer, F.B., Siele, D., Milani, W., Adler, T., Aguilar-Pimentel, A., Horsch, M., Michel, G., Beckers, J., Busch, D.H., Ollert, M., Gailus- Durner, V., Fuchs, H., Hrabe de Angelis, M., Staal, F.J., Rajalingam, K., Hueber, A.O., Strobl, L.J., Zimber-Strobl, U. and Zörnig, M.
  
• Opposing roles of NF-κB in anti-cancer treatment outcome unveiled by cross-species investigations. Genes Dev. 25, 2137-2146 (2011)
  Jing, H., Kase, J., Dörr, J.R., Milanovic, M., Lenze, D., Grau, M., Beuster, G., Ji, S., Reimann, M., Lenz, P., Hummel, M., Dörken, B., Lenz, G., Scheidereit, C., Schmitt, C.A., and Lee, S.
  
• Sorafenib induces cell death in chronic lymphocytic leukaemia by translational downregulation of Mcl-1. Leukemia 25, 838-837 (2011)
  Huber, S., Oelsner, M., Decker, T., Meyer zu Büschenfelde, C., Wagner, M., Lutzny, G., Kuhnt, T., Schmidt, B., Oostendorp, R., Peschel, C. and Ringshausen, I.
  
• Two distinct auto-regulatory loops operate at the Pu.1 locus in B cells and myeloid cells. Blood 117, 2827 (2011)
  Leddin, M., Perrod, C., Hoogenkamp, M., Ghani, S., Assi, S., Heinz, S., Wilson, N.K., Follows, G., Schönheit, J., Vockentanz, l., Mosammam, A.M., Chen, W., Tenen, D.G., Westhead, D.R., Göttgens, B., Bonifer, C., and Rosenbauer, F.
  
• Syk kinase-coupled C-type lectin receptors engage protein kinase C-sigma to elicit Card9 adaptor-mediated innate immunity. Immunity 36, 32-42 (2012)
  Strasser, D., Neumann, K., Bergmann, H., Marakalala, M. J., Guler, R., Rojowska, A., Hopfner, K. P., Brombacher, F., Urlaub, H., Baier, Brown, G.D., Leitges, M., and Ruland, J.
  
• A homozygous mucosaassociated lymphoid tissue 1 (MALT1) mutation in a family with combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 132, 151-158 (2013)
  Jabara, H. H., Ohsumi, T., Chou, J., Massaad, M. J., Benson, H., Megarbane, A., Chouery, E., Mikhael, R., Gorka, O., Gewies, A., Portales, P., Nakayama, T., Hosokawa, H., Revy, P., Herrod, H., Le Deist, F., Lefranc, G., Ruland, J., and Geha, R.S.
  
• Differently immunogenic cancers in mice induce immature myeloid cells that suppress CTL in vitro but not in vivo following transfer. Blood 121, 1740-1748 (2013)
  Schmidt, K., Zilio, S., Schmollinger, J.C., Bronte, V., Blankenstein, T., and Willimsky, G.
  
• Fas expression by tumor stroma is required for cancer eradication. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 2276-2281 (2013)
  Listopad, J.J., Kammertoens, T., Anders, K., Silkenstedt, B., Willimsky, G., Schmidt, K., Kühl, A., Loddenkemper, C., and Blankenstein, T.
  
• PAX5 overexpression is not enough to re-establish the mature B-cell phenotype in classical Hodgkin lymphoma. Leukemia (2013)
  Dimitrova, L., Seitz, V., Hecht, J., Lenze, D., Hansen, P., Szczepanowski, M., Ma, L., Oker, E., Sommerfeld, A., Jundt, F., Klapper, W., and Hummel, M.
  
• Protein kinase c-beta-dependent activation of NF- kappaB in stromal cells is indispensable for the survival of chronic lymphocytic leukemia B cells in vivo. Cancer Cell 23, 77-92. (2013)
  Lutzny, G., Kocher, T., Schmidt-Supprian, M., Rudelius, M., Klein-Hitpass, L., Finch, A.J., Durig, J., Wagner, M., Haferlach, C., Kohlmann, A., Schnittger, S., Seifert, M., Wanninger, S., Zaborsky, N., Oostendorp, R., Ruland, J., Leitges, M., Kuhnt, T., Schäfer, Y., Lampl, B., Peschel, C., Egle, A., and Ringshausen, I.
  
• Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy. Nature 501, 421-425 (2013)
  Dörr, J.R., Yu, Y., Milanovic, M., Beuster, G., Zasada, C., Däbritz, J.H., Lisec, J., Lenze, D., Gerhardt, A., Schleicher, K., Kratzat, S., Purfürst, B., Walenta, S., Mueller-Klieser, W., Gräler, M., Hummel, M., Keller, U., Buck, A.K., Dörken, B., Willmitzer, L., Reimann, M., Kempa, S., Lee S., and Schmitt, C.A.