Untersuchungen zur Rolle des Transkriptionsfaktors c-maf in der Differenzierung von regulatorischen T-Zellen und in der Vermittlung von Tumortoleranz und Immunevasion

• Antragsteller: Dr. Jonas Blume
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 348288595

Regulatorische T-Zellen (Treg) zeichnen sich durch ihre immunsuppressiven Eigenschaften aus und sind ein Teil der Thymus-stämmigen T-Zellen. Sie sind ein unabkömmlicher Bestandteil des Immunsystems, da eine Fehlfunktion zu systemischen Autoimmun-Erkrankungen führt.  Die Entwicklung und Funktion von Tregs hängt unwiderruflich mit dem Transkriptionsfaktor Foxp3, einem funktionellem T-Zellrezeptor sowie der Konzentration des Zytokins IL-2 zusammen. Vor Kurzem wurde das neuartige Konzept geprägt, dass für das Überleben und die Funktion von hoch-aktiven Tregs (Effektor Tregs, eTreg) aus nicht-lymphoidem Gewebe, weitere Faktoren notwendig sind. Dies sind z.B. Gewebe-typische Faktoren (Zytokine, lösliche Faktoren) aber auch ein Netzwerk aus Transkriptionsfaktoren (IRF4, T-bet, Rorgt, Gata3 sowie Bcl6), welche bisher nur in der Differenzierung von CD4-Helfer T-Zellen bekannt waren. Diese funktionelle Adaption an das nicht-lymphoide Gewebe erlaubt den Tregs das Überleben unabhängig von IL-2, welches meist nur während einer Entzündung ausgeschüttet wird.  Der Transkriptionsfaktor c-maf wurde beschrieben als Regulator von Effektor-Funktionen in T-Zellen, induziert durch Zytokine und T-Zellrezeptor Signale. Das Fehlen von c-maf führt in Mäusen zum Tod während der embryonalen Entwicklung, daher beruht das meiste Wissen über c-maf nur aus indirekten Hinweisen und detaillierte Studien sind nicht verfügbar. Insbesondere in Bezug auf die Funktion von c-maf in Tregs gibt es noch keine Publikationen.  Allerdings zeigen vorläufige Daten und die Analyse von Gen-Expressionsdaten, dass c-maf stark in aktivierten Tregs aus nicht-lymphatischen Gewebe exprimiert ist. C-maf interagiert mit Faktoren die essenziell sind für eTreg Funktion (IRF4, Bach2). Daher prognostizieren wir, dass c-maf relevant ist für die Differenzierung und/oder in der Funktion von eTregs. In diesem Projekt werde ich ein Mausmodel nutzen, in welchem c-maf speziell in Tregs fehlt um die Rolle in eTregs zu untersuchen. Dies wird zum einen in klassischen Experimenten aber auch vor dem Hintergrund der Tumor-Immunologie durchgeführt werden. Tumore nutzen während ihrer Entwicklung häufig die immun-supprimierenden Eigenschaften von Tregs aus, um sich der Bekämpfung durch andere T-Zellen zu entziehen. Die hochaktiven Tregs, welche den Tumor besiedeln, stellen zum einen ein hervorragendes Beispiel für eTregs da und sind zum anderen im Fokus der aktuellen Tumor-Forschung. Ein besseres Verständnis dieser Zellen und ihrer Funktion in der Tumorentwicklung ist essenziell um neue Therapie-Strategien für die Bekämpfung von Krebs zu entwickeln. In diesem Projekt soll die Funktion von c-maf in Tregs und insbesondere in der eTreg Differenzierung und Funktion untersucht werden. Es wird außerdem versucht die Rolle von eTregs im Prozess der Immunevasion von Tumoren zu verstehen. Das zusätzliche Wissen welches in diesem Projekt erzielt wird, kann helfen zukünftige Therapien für Krebs Patienten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Dr. Axel Kallies