Entwicklung von auf Selen basierenden Hemmstoffen zur Behandlung einer Clostrodium difficile Infektion

• Antragsteller: Dr. Sebastian Loscher
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Pharmazie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349476693

Der vermehrte Einsatz von Antibiotika in den letzten Jahrzehnten führt zu einem rapiden Anstieg von Resistenzen bei humanpathogenen Bakterien wie beispielsweise Clostridium difficile. Bei etwa 5% aller gesunden Menschenkonnte dieses Bakterium im nachgewiesen werden. Wird diese Darmflora durch die Gabe von Antibiotika zerstört, können sich resistente C. difficile Stämme ausbreiten und schwere Symptome bis hin zum Tod verursachen. Die aktuell gängige Therapie zur Behandlung einer CDI verhindert die Wiederherstellung einer gesunden und vor C. difficile schützenden Darmflora, da erneut Antibiotika eingesetzt werden. Diese Behandlung führt zu einer hohen Rückfallrate von 25%. Das Bakterium produziert verschiedene Giftstoffe, darunter das Toxin B (TcdB), welches im Verdacht steht, hauptsächlich für die Virulenz verantwortlich zu sein. Das Toxin besteht aus einer Cysteinprotease-Domäne (CPD), die autokatalytisch eine toxische Glycosyltransferase (GTD) freisetzt. Diese wiederum glycosyliert und inaktiviert dadurch Vertreter der kleinen GTPasen. Der Prozess führt zur Lyse von Zellen, schwerem Durchfall und letztlich zu Sepsis. Das hier beschriebene Projekt soll Hemmstoffe gegen dieses bakterielle Gift entwickeln, die auf die enzymatische Reaktion der CPD zielen. Eine Unterbindung der Freisetzung der GTD würde es einem Patienten erlauben, sich schnell von einer CDI auf natürliche Weise zu erholen.In einem ersten HTS zeigten verschiedenste Verbindungen eine starke Aktivität von unterhalb 1 µM gegen das Toxin. Eine der potentesten Stoffe war eine organo-selen Verbindung namens Ebselen. Die Verbindung wurde in einem Mausmodell für CDI erfolgreich getestet und zeigte einen konzentrationsabhängigen Schutz der Darmzellen gegen die Auswirkungen einer CDI. TcdB wurde als Ziel für eine mögliche Behandlungsstrategie für CDI von Merck in einer klinischen Studie Phase III mit einem Antikörper bestätigt. Darüber hinaus zeigte die Studie eine signifikante Reduktion der Rückfallraten beim Menschen. Zusätzlich zu diesen erfolgsversprechenden Daten ist ein sauberes pharmakokinetisches Profil von Ebselen im Menschen bereits bekannt.Das hier beschriebene Projekt umfasst die Synthese einer breiten Bibliothek mit verschiedensten Substituenten an der Kernstruktur von Ebselen. Ziel ist es, eine wesentlich löslichere und gegen die CPD spezifischere Verbindung zu finden. Überlegungen, welche Änderungen an der Ebselenstruktur sinnvoll erscheinen basieren dabei auf virtuellen Screeningmethoden. Das vorgeschlagene Projekt möchte dabei nicht nur erforschen, welche Modifikationen chemisch in der Anwesenheit von Selen möglich sind, sondern auch herausfinden, welcher Mechanismus in der Wirkweise dieser starken antioxidativen organo-selen Verbindungen genau zu Grunde liegt. Darüber hinaus sind erste Versuche zur Formulierung potentieller Wirkstoffe, um einen spezifischen Transport der Stoffe in den Darm zu ermöglichen, Bestandteil dieses Projektes.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Matthew Bogyo, Ph.D.