Entwicklung von auf Selen basierenden Hemmstoffen zur Behandlung einer Clostrodium difficile Infektion

• Antragsteller: Dr. Sebastian Loscher
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Pharmazie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349476693

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Abschließend kann das Gesamtprojekt nur teilweise als Erfolg bezeichnet werden. Es wurden erfolgreich neue Zugänge zu Ebselen und seinen Derivaten etabliert und darüber hinaus Substanzbibliotheken mit einer komplett neuen Stoffklasse, den Ebselen – Aminosäure Hybriden in guten Ausbeuten und Reinheiten synthetisiert. Dabei wurden Stoffe mit dem Ebselenkern in drei Generationen erzeugt, die zunächst als capping group, später als unnatürliche Aminosäure bis schließlich hin zum auf Ebselen basierenden warhead erfolgreich entwickelt. Die Synthese wurde erfolgreich auf die Umsetzung an Syntheserobotern ausgelegt um eine breite Varianz an Substanzen mit wenig Aufwand erzeugen zu können. Bei den meisten dieser neuen Derivate entfiel eine weitere Aufreinigung nach der Festphasensynthese mit Reinheiten überhalb von 95%. Weiterhin wurde in Nebenprojekten nicht nur einige der (frühen) neuen Substanzen erfolgreich gegen das Botulinumneurotoxin eingesetzt, sondern auch mit der verlässlichen Synthese von Ebselen selbst eine ausreichende Menge hochreinen Ebselens erzeugt, um preklinische Studien in Bezug auf die mögliche Behandlung einer Clostridium difficile Infektion mit Ebselen durchzuführen. Auf der anderen Seite wiesen keine der neuen Substanzen eine genügend gesteigerte Aktivität vor allem gegen das Toxin TcdB von C. diff. auf, um eine Publikation rein zu diesem Thema zu rechtfertigen. Die Substanzen waren zwar teilweise weit besser als Ebselen löslich oder schienen in Kompetitionsexperimenten mit Zelllysat selektiver zu sein, dies ging aber immer auf Kosten der Aktivität um mindestens eine bis zwei Größenordnungen. Die zum Ziel gesetzte Verbesserung der Eigenschaften von Ebselen um TcdB zur Behandlung von C. diff. zu blockieren muss leider als Fehlschlag bezeichnet werden. Am Ende der Forschungsarbeit blieb die Frage offen, ob die neuen Substanzen und Substanzklassen (neue) Aktivitäten gegen andere Ziele zeigen können. So sind aktuell Untersuchungen in der Bogyo-Gruppe am Laufen, ob die Substanzen nicht Proteasen von Mykobakterium tubercolosis blockieren könnten. Weiterhin konnte mangels aktiver Leitmoleküle keine weitere Untersuchung stattfinden, ob sich beispielsweise Cyclodextrine als Liefersystem für das biologisch schlecht verfügbare Ebselen oder deren Derivate eignen würde.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• “Chemical Strategies To Target Bacterial Virulence”, Chem. Rev. 117, 2017, 4422-4462
  Garland, M.; Loscher, S. and Bogyo, M.
  
• “Covalent Modifiers of Botulinum Neurotoxin Counteract Toxin Persistence”, ACS Chem. Biol. 14, 2019, 76-87
  Garland, M.; Babin, B. M.; Myashita, S.-I.; Loscher, S.; Shen, Y.; Dong, M. and Bogyo, M.
  
• “The clinical drug candidate ebselen attenuates inflammation and promotes microbiome recovery after antibiotic treatment for Clostridium difficile infection”, BioRxiv, 2019
  Garland, M.; Hryckowian, A. J.; Tholen, M.; Loscher, S.; Van Treuren, W. W.; Bender, K. O.; Sonneburg, J. L. and Bogyo, M.
  
• “The clinical drug candidate ebselen attenuates inflammation and promotes microbiome recovery after antibiotic treatment for Clostridium difficile infection”, Cell Rep. Med.
  Garland, M.; Hryckowian, A. J.; Tholen, M.; Loscher, S.; Van Treuren, W. W.; Bender, K. O.; Sonneburg, J. L. and Bogyo, M.