Untersuchungen zur T-Zell-Wanderung in der intestinalen Graft-versus-Host Erkrankung nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation im Mausmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist eine Komplikation der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Die GvHD entsteht aus der aggressiven Immunantwort der transplantierten, alloreaktiven T Zellen gegenüber den Organen des Transplantatempfängers. Von dieser Immunantwort sind die Leber, die Haut und vor allem der Gastrointestinaltrakt (GIT) des Patienten betroffen. Die GIT-GvHD zählt aufgrund der enormen Größe dieses Organs zur komplikationsreichsten Entität. Die Verhinderung einer GIT-GvHD verspricht die Letalität der HSZT deutlich zu verringern. Das Schlüsselereignis, welches zur GIT-GvHD führt ist die Entstehung von alloreaktiven T Zellen in sekundären lymphatischen Organen, die das Potential haben in den GIT zu wandern. Das sogenannte Homing von T Zellen in unterschiedliche Zielorgane hängt von bestimmten Homing-Molekülen ab. Darmspezifische Homingmoleküle sind das Integrin α4β7 und der Chemokinrezeptor CCR9. In diesem Projekt wurden unterschiedliche experimentelle Ansätze durchgeführt, um die Induktion und die Funktion dieser Moleküle und ihrer Liganden in Mausmodellen zu beeinflussen. Diese Erkenntnisse wurden genutzt, um im experimentellen GvHD- Modell die Entwicklung einer GIT-GvHD zu verhindern bzw. zu beeinflussen. Des Weiteren wurde ein System etabliert, mit dem der Einfluss dieser therapeutischen Manipulationen auf den sogenannten Graft-versus-Tumor Effekt analysiert werden kann. Auf der Basis unserer Erkenntnis wurde begonnen, die Expression von Darm-Homing-Molekülen auf GvHD-Patienten-Proben zu analysieren. Unsere Studien versprechen eine zügige Evaluation der vorhandenen Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Darm-GvHD. In einem weiteren Projekt zum Thema Darm-GvHD wurde ein besonderer Fokus wurde auf γδ-T Zellen gelegt, deren Rolle in der Literatur als widersprüchlich erscheint. Interessanterweise stellte sich im Rahmen unserer Untersuchungen heraus, dass die als γδ-T Zell-depletierend beschriebenen Antikörper nicht zu einer Depletion der γδ-T Zellen führen, sondern zu einer Aktivierung, welche die besondere Rolle dieser Zellen in der GvHD erklären kann. In einem weiteren Projekt wurde die Wirkung von allo-induzierten regulatorischen T Zellen in unseren GvHD-Modellen untersucht. Wir haben ein System etabliert mit dem wir regulatorische T Zellen auf allogenen dendritischen Zellen induzieren können. Diese Zellen wurden dann therapeutisch in unserem beschriebenen GvHD-Modell eingesetzt. Entgegen unseren Erwartungen konnten diese Zellen im Gegensatz zu natürlichen regulatorischen T Zellen die Entwicklung einer akuten GvHD nicht verhindern. Auch diese Erkenntnis ist wichtig im Hinblick auf die Sicherheit zukünftiger zelltherapeutischer Ansätze im Rahmen der Stammzelltransplantation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Angiopoietin-2 predicts disease-free survival after allogeneic stem cell transplantation in patients with high-risk myeloid malignancies. Blood. 2008 Sep 1;112(5):2139-48
Kümpers P, Koenecke C, Hecker H, Hellpap J, Horn R, Verhagen W, Buchholz S,Hertenstein B, Krauter J, Eder M, David S, Göhring G, Haller H, Ganser A
- CCR9 and inflammatory bowel disease. Expert Opin Ther Targets. 2009 Mar;13(3):297-306
Koenecke C, Förster R
- High-affinity neurotrophin receptors and ligands promote leukemogenesis. Blood. 2009 Feb 26;113(9):2028-37
Li Z, Beutel G, Rhein M, Meyer J, Koenecke C, Neumann T, Yang M, Krauter J, von Neuhoff N, Heuser M, Diedrich H, Göhring G, Wilkens L, Schlegelberger B, Ganser A, Baum C
- In vivo application of mAb directed against the gammadelta TCR does not deplete but generates "invisible" gammadelta T cells. Eur J Immunol. 2009 Feb;39(2):372-9
Koenecke C, Chennupati V, Schmitz S, Malissen B, Förster R, Prinz I
- Mesenteric lymph nodes confine dendritic cell-mediated dissemination of Salmonella enterica serovar Typhimurium and limit systemic disease in mice. Infect Immun. 2009 Aug;77(8):3170-80
Voedisch S, Koenecke C, David S, Herbrand H, Förster R, Rhen M, Pabst O
