G(alpha)S-nach-G(alpha)i Umschaltung des G Protein gekoppelten Rezeptorsignals bei Arthritis

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer H. Straub
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 355701977

Wissenschaftliche Arbeiten im Gebiet der molekularen Kardiologie und Pneumologie zeigten einen Desensibilisierungsmechanismus am Beta1/2-Adrenozeptor (gilt auch für andere Rezeptoren gleichen Typs), der in der klinischen Medizin z.B. bei Asthma und Herzinsuffizienz eine wichtige Rolle spielt. Die Desensibilisierung schaltet das kanonische GalphaS Signalling mit erhöhtem cAMP in ein Galphai Signalling mit niedrigem cAMP und MAP Kinase-Aktivierung um (Switch). Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Apremilast, Rolipram und Roflumilast können nicht wirken, wenn der Switch stattgefunden hat. Der Switch wurde im Kontext der Immunologie rheumatischer Krankheiten bisher lediglich von uns untersucht, obwohl Apremilast bereits therapeutisch eingesetzt wird. Dieser Switch findet bei rheumatoider Arthritis (unsere Zielkrankheit) statt, und daraus sollten proinflammatorische Konsequenzen resultieren und Apremilast sollte nicht wirken (ist so bei RA). Im Rahmen der Vorarbeiten zu diesem Projekt beobachteten wir die ersten klaren Hinweise für einen Switch in synovialen Zellen bei RA.Dieses Projekt wird den Zeitverlauf und die proinflammatorische Konsequenz des Switch bereits vor Ausbruch der RA, bei früher RA und später RA untersuchen (Zeitverlauf und Zelltypen). Des Weiteren wird der Switch im Zeitverlauf und in unterschiedlichen Zelltypen bei der Kollagen-Typ II-induzierten Arthritis untersucht. Die Untersuchungen zur Hypoxie werden vertieft, indem das Zusammenspiel zwischen HIF-1alpha, Proteinkinase A und Erk1/2 untersucht wird. Es wird geprüft, ob der Switch in vitro unter Verwendung von synovialen RA-Zellen rückgängig gemacht werden kann, und ob sich hieraus eine anti-inflammatorische Konsequenz ableitet. Das Tiermodell wird verwendet, um wichtige Größen im Vergleich zu menschlicher RA herauszuarbeiten. Dieses Projekt erweitert unsere bisherigen Arbeiten in signifikanter Weise, um die volle Bedeutung des proinflammatorischen Switch bei RA und im Arthritismodell zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen