G(alpha)S-nach-G(alpha)i Umschaltung des G Protein gekoppelten Rezeptorsignals bei Arthritis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dieser Arbeit wurde die Bedeutung einer Gαs-zu-Gαi-Signalumschaltung am β2-AR in synovialen Fibroblasten der RA-Patienten untersucht. Verglichen wurden die Signalwege in synovialen Fibroblasten der RA-Patienten mit Fibroblasten aus den inguinalen Lymphknoten von gesunden Kontrollen. Es konnte gezeigt werden, dass die Voraussetzungen für eine Gαs-zu-Gαi-Umschaltung durch gemeinsames Binden von β-Arrestin und PDE4 an den β2-AR gegeben waren. Außerdem konnten sowohl Gαs- als auch Gαi-Proteine und G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen nachgewiesen werden. In vielen Fällen konnte eine Umschaltung der Signalweiterleitung des β-AR detektiert werden, die durch RA oder die Simulation einer Entzündung durch Hypoxie oder/und IL 1β auch bei Gesunden ausgelöst wurde. Bei der Stimulation des β-AR, der typischerweise antiinflammatorische Signalwege über Gαs induziert, konnten daraufhin proinflammatorische Effekte detektiert werden. Diese unterschieden sich stark von den Effekten der stimulierten Adenylatzyklase, an die das Signal ohne die Umschaltung üblicherweise weitergeleitet worden wäre. Die beschriebene Umschaltung konnte im einen oder anderen Fall durch Hemmung des Gαi durch Pertussis-Toxin oder Hemmung der PKA durch H89 rückgängig gemacht werden. Eine typische Gαs zu Gαi – Umschaltung lag bei diesen Fibroblasten nicht vor, was überraschend war. Insofern dürften wohl im Wesentlichen Synovialmakrophagen für die früher beobachtete Umschaltung von GαS auf Gαi verantwortlich sein. Zum jetzigen Zeitpunkt erwarten wir keine praktische Anwendung aus unseren Ergebnissen, da sie zum Gebiet der Grundlagenarbeiten gehören.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
A thyroid hormone network exists in synovial fibroblasts of rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients. Sci Rep 2019;9:13235 (14 pages)
Pörings AS, Lowin T, Dufner B, Grifka J, Straub RH
-
G(alpha)s-to-G(alpha)i switch of G protein-coupled receptor signaling in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Gemeinsamer Kongress der PsychoNeuro-Immunology Research Society (PNIRS) und des German Endocrine Brain Immune Network (GEBIN) in Berlin, 4.-8. Juni 2019
Dufner B, Straub RH
-
Proinflammatory α-adrenergic neuronal regulation of IFN-γ, IL-6 and TGF-β in the spleen of mice during the entire course of experimental arthritis. Neuroimmunomodulation, 2020 Jul 1:1-11
Straub RH, Dufner B, Rauch L
-
Differential inflammation-mediated function of prokineticin 2 in the synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis compared with osteoarthritis. Sci Rep. 2021;11:18399 (15 pages)
Noda K, Dufner B, Ito H, Yoshida K, Balboni G, Straub RH
