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G(alpha)S-to-G(alpha)i switch of G protein-coupled receptor signalling in arthritis

Subject Area Rheumatology
Term from 2017 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 355701977
 
Final Report Year 2021

Final Report Abstract

In dieser Arbeit wurde die Bedeutung einer Gαs-zu-Gαi-Signalumschaltung am β2-AR in synovialen Fibroblasten der RA-Patienten untersucht. Verglichen wurden die Signalwege in synovialen Fibroblasten der RA-Patienten mit Fibroblasten aus den inguinalen Lymphknoten von gesunden Kontrollen. Es konnte gezeigt werden, dass die Voraussetzungen für eine Gαs-zu-Gαi-Umschaltung durch gemeinsames Binden von β-Arrestin und PDE4 an den β2-AR gegeben waren. Außerdem konnten sowohl Gαs- als auch Gαi-Proteine und G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen nachgewiesen werden. In vielen Fällen konnte eine Umschaltung der Signalweiterleitung des β-AR detektiert werden, die durch RA oder die Simulation einer Entzündung durch Hypoxie oder/und IL 1β auch bei Gesunden ausgelöst wurde. Bei der Stimulation des β-AR, der typischerweise antiinflammatorische Signalwege über Gαs induziert, konnten daraufhin proinflammatorische Effekte detektiert werden. Diese unterschieden sich stark von den Effekten der stimulierten Adenylatzyklase, an die das Signal ohne die Umschaltung üblicherweise weitergeleitet worden wäre. Die beschriebene Umschaltung konnte im einen oder anderen Fall durch Hemmung des Gαi durch Pertussis-Toxin oder Hemmung der PKA durch H89 rückgängig gemacht werden. Eine typische Gαs zu Gαi – Umschaltung lag bei diesen Fibroblasten nicht vor, was überraschend war. Insofern dürften wohl im Wesentlichen Synovialmakrophagen für die früher beobachtete Umschaltung von GαS auf Gαi verantwortlich sein. Zum jetzigen Zeitpunkt erwarten wir keine praktische Anwendung aus unseren Ergebnissen, da sie zum Gebiet der Grundlagenarbeiten gehören.

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