CXCR4 Signaltransduktion und seine Bedeutung für Migration, Metastasierung und Chemoresistenzentwicklung im Kleinzelligen Bronchialkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aufbauend auf Vorarbeiten, in denen wir zeigen konnten, dass die CXCR4 abhängige Aktivierung von Tumorzellen des Kleinzelligen Lungenkarzinoms zu einer vermehrten Migration, Invasion und Adhäsion an Proteine der Extrazellulärmatrix oder Stromazellen sowie der Entwicklung von Chemotherapeutikaresistenzen in vitro führt, sollte in diesem Projekt ein orthotopes Mausmodell zur Bestätigung der in vitro Daten, des Einsatzes von Inhibitoren des Chemokinrezeptors CXCR4 und CXCR4 abhängigen Signalwegen sowie zur Untersuchung der involvierten Metastasierungsmechanismen erarbeitet werden. Zusätzlich sollten in vitro die CXCR4 abhängigen molekularen Mechanismen für die Metastasierung und Entwicklung von Resistenzen gegenüber Chemotherapeutika weiter untersucht werden mit einem Schwerpunkt auf dem STAT3 signaling. Hier konnten wir eine konstitutive Aktivierung dieses Signalweges in Zelllinien des Kleinzelligen Lungenkarzinome sowie in primärem Tumormaterial von Patienten mit Kleinzelligem Lungenkarzinom nachweisen. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass dieser Signalweg durch die Stimulation des CXCR4 aktiviert werden kann. Durch die Hemmung dieses Signalweges konnte die Adhäsion an Proteine der Extrazellulärmatrix sowie das verdrängende Zellwachstum beeinflusst werden. Eine STAT3 Phosphorylierung im Kleinzelligen Lungenkarzinom war bisher nicht beschrieben und auch die Aktivierung dieses Signalweges über einen Chemokinrezeptor im Tumorgeschehen ist ein neuerer Zusammenhang. Da STAT3 in vielen Tumorentitäten eine wichtige Rolle spielt, besteht ein großes Interesse an diesem Signalweg und es werden verschiedene Inhibitoren zur Blockierung dieses Signalweges getestet. In unserem Teilprojekt im SFB 850 bauen wir auf diese Ergebnisse auf und testen inzwischen spezifischere Inhibitoren, die auch im Mausmodell untersucht werden sollen. Das orthotope Mausmodell konnte leider in der Förderperiode nicht als zuverlässiges Metastasierungsprojekt etabliert werden, da sich die ersten zwei getesteten Mausstämme als nicht geeignet erwiesen, und neben mehreren technischen Details auch noch das in vivo imaging etabliert werden musste. Dieses Projekt wird nun ebenfalls als Teilprojekt im SFB 850 weiter bearbeitet und hoffentlich bald für die geplanten Untersuchungen zur Verfügung stehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2009): Alternative implication of CXCR4 in JAK2/STAT3 activation in small cell lung cancer (SCLC). British Journal of Cancer 100, 1949-1956
Pfeiffer M, Hartmann TN, Leick M, Catusse J, Schmitt-Gräff A, Burger M
