Die Tyrosinkinase Syk: Ein möglicher Angriffspunkt bei Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Zirlik
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 366904753

Chronischen Entzündungsreaktionen wird ein großer Anteil an der Entstehung der Atherosklerose zugeschrieben. Dennoch wird dieser Aspekt bei der Therapie dieser Erkrankung nach wie vor kaum berücksichtigt. Vorarbeiten der Antragsteller identifizieren die Tyrosinkinase Syk, einem Schlüsselmolekül in inflammatorischen Signaltransduktionswegen, als potentiellen therapeutischen Angriffspunkt bei der Atherosklerose. Zum einen reduziert der Syk-Inhibitor Fostamatinib die Entstehung von Plaques im LDLR-/- und ApoE-/- Mausmodell. Zum anderen wird im ApoE-/- Modell die Neubildung inflammatorischer Monozyten in Milz und Knochenmark durch Fostamatinib verhindert. Bei Einsatz eines Inhibitors sind jedoch unspezifische Effekte nie vollkommen auszuschließen. Um effiziente Therapien zu entwickeln, ist es von größter Wichtigkeit, die zugrunde liegenden Mechanismen im Detail aufzuklären und zu verstehen. Im Rahmen des hier vorgeschlagenen Forschungsvorhabens soll deshalb die Rolle der Syk-Kinase in der Entstehung und dem Verlauf der Atherosklerose mit Hilfe genetischer Knockout-Modelle im Detail untersucht werden. Ziel ist dabei die Beantwortung folgender Fragestellungen: 1) Limitiert die ubiquitäre, induzierbare genetische Deletion von Syk die de novo Atherogenese? 2) Welcher Zelltyp/ welche Zelltypen vermittelt/n die Syk-abhängigen Effekte auf die Atherosklerose? 3) Wie beeinflusst die genetische Deletion von Syk (ubiquitär und in Punkt (2) identifizierten Zelltypen) die Progression bzw. Regression bereits etablierter atherosklerotischer Läsionen? (Diese Ansätze imitieren die klinische Situation). Für alle Atherosklerosestudien (1-3) sollen im weiteren die zugrunde liegenden Mechanismen aufgearbeitet werden. Hierbei werden u.a. die Hämatopoese und Differenzierung von Monozyten, die Rekrutierung und die Proliferation plaqueständiger Zellen sowohl in vivo wie auch in vitro untersucht werden. Um die klinische Relevanz für den Menschen zu überprüfen, soll außerdem die zelltypenspezifische Aktivierung von Syk in einem Patientenkollektiv mit und ohne koronare Herzerkrankung untersucht werden. Zusammenfassen werden wir durch die in diesem Antrag gewonnenen Daten einen tiefen Einblick in die Pathophysiologie von Syk in der Atherosklerose bekommen; dies wird wesentlich die Entwicklung hochspezifischer selektiver neuer Therapien zur Behandlung der Atherosklerose erleichtern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich