Spender induzierte Transplantat-Toleranz durch sCD83 nach Hornhauttransplantation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Felix Bock; Privatdozentin Dr. Elisabeth Zinser
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 367339186

Die Hornhaut-Transplantation ist die älteste Form der Transplantation und gilt heutzutage als die am häufigsten durchgeführte Transplantation mit über 45.000 Operationen pro Jahr alleine in den USA. Die Überlebensrate des Spendergewebes liegt bei über 90% nach zwei Jahren. Diese gute Prognose verschlechtert sich allerdings dramatisch, wenn es im Vorfeld der Transplantation zu einer starken Entzündung des Empfängerbetts kommt. Durch Entzündungsprozesse aber auch durch vorangegangene Transplantation kommt es zur Einwanderung von Immunzellen und zum Einwachsen Blut- und Lymphgefäße. Mit dem Zusammenbruch des Immunprivilegs sinkt die Überlebensrate des Spendergewebes auf unter 50%. Wir und andere konnten zeigen, dass diese Immunreaktion durch eine sogenannte 'direkte Allo-Sensibilisierung' getriggert wird. Hierbei wandern Antigen-präsentierende Zellen (APCs) aus dem Spendergewebe in die lokalen Lymphknoten des Empfängers und präsentieren hier das Fremd-Antigen. Im Gegensatz zur Hemmung einer Immunreaktion durch die gängigen immunsuppressiven Therapeutika (u.a. Steroide, CsA, Cellsept etc.), welche bei Transplantationspatienten weltweit zum Einsatz kommen und z.T. schwerwiegende sowie lang anhaltende Nebenwirkungen aufweisen, würde die Induktion einer Transplantattoleranz einen lebenslangen, endogenen Schutz vor Abstoßungsreaktionen erzeugen. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass die Überlebensrate von Hornhaut-Transplantaten in einem murinen Hochrisiko-Modell durch die lokale Gabe von löslichem CD83 (sCD83) in Form von Augentropfen signifikant verbessert wurde (Bock et al., 2013). Das lösliche CD83-Molekül ist ein neues, immun-modulatorisches Protein, welches das Immunsystem nicht generell supprimiert, sondern lang anhaltende, regulatorische Mechanismen induziert. Die lokale Applikation von sCD83 erhöhte u.a. die regionale FoxP3 Expression und reduzierte die Transplantat-spezifische allogene T-Zell-Antwort (Bock et al., J.I. 2013). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die sCD83 vermittelte Induktion von regulatorischen T-Zellen nur in Anwesenheit von dendritischen Zellen (DZ) stattfindet. In noch unveröffentlichten Studien mit transgenen Tieren konnten wir zeigen, dass CD83 offensichtlich in dendriformen Zellen der Hornhaut exprimiert wird. Abgeleitet vom bekannten Begriff der direkten 'Allo-Sensibilisierung' soll hier untersucht werden, ob durch sCD83 eine sogenannte 'direkte Allo-Toleranz' induziert werden kann. Daher stellen wir folgende Hypothese auf: Die von sCD83 induzierte Hornhaut-Transplantat-Toleranz wird direkt durch Immunzellen der Spender-Hornhaut vermittelt. Diese Hypothese soll hier im Modell der Hornhaut-Transplantation untersucht werden, öffnet aber auch Therapie-Ansätze für andere Gewebe- und Organtransplantationen wie der Haut-, aber auch der Nierentransplantation, bei denen eine Vorbehandlung des Transplantates mit sCD83 zu einer Toleranz des Spenders gegenüber dem Fremdgewebe führen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen