Spender induzierte Transplantat-Toleranz durch sCD83 nach Hornhauttransplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Bock; Professor Dr. Alexander Steinkasserer
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 367339186

Immunreaktionen spiegeln ein komplexes Zusammenspiel von zellulären und extrazellulären Komponenten wider, die die Mikroumgebung eines Gewebes bestimmen. Daher könnten Faktoren, die die Mikroumgebung lokal beeinflussen und die Toleranz wiederherstellen, von Vorteil sein, um immunvermittelte Reaktionen, einschließlich der Abstoßung eines Transplantats, abzuschwächen. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass die Vorinkubation von Spendergewebe mit dem Immunmodulator lösliches CD83 (sCD83) das Überleben des Transplantats in einem Hochrisikomodell für Hornhauttransplantationen deutlich verbessert. Die Induktion tolerogener Mechanismen bei den Transplantatempfängern wurde unter anderem durch einen Anstieg der regulatorischen dendritischen Zellen (DCs), Makrophagen (Mφ) und T-Zellen (Tregs) in den drainierenden Lymphknoten erreicht. Das Vorhandensein von sCD83 während der In-vitro-Generierung von DC und Mφ lenkte diese Zellen in Richtung eines tolerogenen Phänotyps, was zu einer verringerten Stimulation der T Zell Proliferation führte. Mechanistisch gesehen induzierte sCD83 einen tolerogenen Mφ- und DC-Phänotyp, der die Treg-Induktion begünstigt und das Transplantatüberleben nach adoptivem Zelltransfer signifikant erhöht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Vorinkubation von Hornhauttransplantaten mit sCD83 das Transplantatüberleben signifikant verlängert, indem Mφ und DCs des Empfängers in Richtung Toleranz moduliert werden und dadurch eine tolerogene Mikroumgebung geschaffen wird. Darüber hinaus analysierten wir die tolerogene Kapazität der Antigen-präsentierenden Zellen des Spenders, die durch die Vorinkubation des Allotransplantats moduliert wird. Dafür entwickelten wir eine Strategie, um überschüssiges sCD83 nach der Vorinkubation zu. Trotz der Entfernung von überschüssigem sCD83 aus dem Transplantat verlängerte könnte das Überleben von Hochrisikotransplantaten signifikant verlängert werden. Bei Verwendungf von TLR4-defizientem Spendergewebe kam es zu einer Aufhebung des sCD83-Effekts auf das Transplantatüberleben. Diese Ergebnisse zeigen, dass sCD83-vermittelte, vom Spender stammende Effekte auf das Überleben von Hoch-Risiko Hornhauttransplantaten von TLR4 abhängig sind. Darüber hinaus konnten wir in vorläufigen Experimenten zeigen, dass Exosomen, die von sCD83-behandelten DCs stammen, die Reifung von allogenen DCs weniger stark induzieren. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse besteht das Ziel dieses Antrags darin, die Wirkungsweise der direkten, durch den Spender induzierten Transplantattoleranz durch sCD83 nach Hornhauttransplantation aufzuklären, indem wir die Rolle von TLR4-Signalereignissen bei der durch sCD83 induzierten, direkten Toleranz entschlüsseln, Exosomen als Vehikel für die direkte, durch sCD83 vermittelte Transplantattoleranz untersuchen und die Rolle von endogenem CD83 bei der direkten und indirekten Toleranzinduktion bei Hornhauttransplantationen analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen