Die Rolle der Notch2-vermittelten Signaltransduktion im Skelettumbau

• Antragsteller: Professor Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 375117596

Die Notch-abhängige Signaltransduktion reguliert mehrere zelluläre Differenzierungsprozesse während der Embryogenese und im erwachsenen Organismus. Sie wird durch Bindung spezifischer Liganden an vier verschiedene Notch-Rezeptoren induziert, welche durch Preseniline gespalten werden, um eine intrazelluläre Domäne zu generieren, die im Zellkern spezifische Transkriptionsfaktoren aktiviert. Während die skelettale Untersuchung mehrerer Mausmodelle einen generellen Einfluss der Notch-abhängigen Signaltransduktion auf den Knochenumbau aufgedeckt hat, zeigen die kürzlich identifizierten NOTCH2-Mutationen in Patienten mit Hajdu-Cheney-Syndrom (HCS) deren humane Relevanz auf. Da HCS eine autosomal dominante Erkrankung ist, welche primär durch skelettale Defekte charakterisiert ist, haben uns diese Erkenntnisse dazu geführt, die spezifische Rolle von Notch2 im Knochenumbau zu untersuchen. Nachdem wir zunächst ein Mausmodell mit spezifischer Notch2-Inaktivierung in Knochen-bildenden Osteoblasten (Notch2fl/fl/Runx2-Cre) analysiert hatten, haben wir nun ein Mausmodell für HCS etabliert, in dem eine pathogene Mutation in das murine Notch2-Gen eingefügt wurde. Wir konnten zeigen, dass diese Mäuse (Notch2+/HCS) einen erhöhten Knochenumbau aufweisen, potentiell bedingt durch gesteigerte Produktion pro-osteoklastogener Zytokine in Osteoprogenitorzellen, die zu einer erhöhten Osteoklastogenese führen, welche wiederum zu gesteigerter Knochenbildung führt. Durch das hier beantragte Projekt möchten wir unsere Analyse der Notch2+/HCS-Mäuse weiterführen mit dem Ziel, die zellulären und molekularen Grundlagen zu verstehen, über die Notch2 den Skelettumbau reguliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen