Untersuchungen zur Rolle von CD22 und Siglec-G in der Regulation von B-Zell-Aktivierung und systemischer Autoimmunität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen ist ein genau regulierter Vorgang. Einerseits sollen B-Zellen durch pathogene Erreger so stimuliert werden, dass sie hoch-spezifische Antikörper sezernieren, die die Erreger bekämpfen können. Andererseits darf eine Stimulation von B-Zellen nicht zu gegen Selbst gerichteten Autoantikörpern führen, die Autoimmunkrankheiten erzeugen könnten. Diese Reaktion gegen Selbst wird durch verschiedene Toleranzmechanismen verhindert. Siglecs sind Proteine auf Immunzellen, die inhibitorische Signale auslösen und so eine Überstimulation von Immunzellen verhindern können. B-Zellen tragen die Siglecs CD22 (Siglec-2) und Siglec-G auf der Oberfläche, die die B-Zell Aktivierung hemmen können. Siglecs binden an bestimmte Liganden, die Sialinsäuren tragen, eine Form eines Zuckers. Diese Liganden kommen auf vielen Zelloberflächen vor. In diesem Projekt ging es um die Fragestellung, wie die Ligandenbindung von CD22 und Siglec-G ihre inhibitorische Signalleitung beeinflußt. Das wurde durch neu generierte Mausmodelle untersucht, in denen die liganden-bindende Domäne, bzw. die intrazelluläre, signalleitende Domäne von CD22 und Siglec-G mutiert waren. In beiden Fällen konnte gezeigt werden, dass die Ligandenbindung über Sialinsäuren die Assoziation der Siglecs mit dem B-Zell Rezeptor, der membran-gebundenen Form des Antikörpers, direkt beeinflußt. Damit reguliert die Ligandenbindung der Siglecs ihre inhibitorischen Signale. Diese Ergebnisse sind wichtig, um die genaue Funktion dieser beiden inhibitorischen Rezeptoren zu verstehen. Weiter wurde gezeigt, dass der Verlust von Siglec-G zu einer stärker verlaufenden, bzw. früher eintretenden Autoimmunkrankheit führen kann. Das wurde in Mausmodellen für Rheumatoide Arthritis und Systemischem Lupus Erythematosus gezeigt. Diese Ergebnisse haben Relevanz für die Entstehung von Autoimmunkrankheiten des Menschen, weil dort ebenfalls das homologe menschliche Protein zu Siglec-G namens Siglec-10, oder der von ihnen ausgelöste Signalweg betroffen sein könnte. Autoimmunkrankheiten haben jedoch meist komplexe genetische Ursachen, sodass Mutationen in CD22- oder Siglec-10-Genen nur zur Entstehung, bzw, dem Krankheitsverlauf beitragen können. Es ist nicht zu erwarten, dass sie die ausschließliche Ursache sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). B cell-specific deletion of protein-tyrosine phosphatase Shp1 promotes B-1a cell development and causes systemic autoimmunity. Immunity 27, 35-48
Pao, L.I., Lam, K.P., Henderson, J.M., Kutok, J.L., Alimzhanov, M., Nitschke, L., Thomas, M.L., Neel, B.G., and Rajewsky, K.
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(2007). IgG1 B cell receptor signaling is inhibited by CD22 and promotes the development of B cells whose survival is less dependent on Ig alpha/beta. J Exp Med 204, 747-758
Waisman, A., Kraus, M., Seagal, J., Ghosh, S., Melamed, D., Song, J., Sasaki, Y., Classen, S., Lutz, C., Brombacher, F., Nitschke, L. and Rajewsky, K.
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(2007). Siglec-G is a B1 cell-inhibitory receptor that controls expansion and calcium signaling of the B1 cell population. Nat Immunol 8, 695-704
Hoffmann, A., Kerr, S., Jellusova, J., Zhang, J., Weisel, F., Wellmann, U., Winkler, T.H., Kneitz, B., Crocker, P.R., and Nitschke, L.
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(2009). CD22 and Siglec-G: B-cell inhibitory receptors with distinct functions. Immunol Rev 230, 128-143
Nitschke, L.
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(2010). CD22 x Siglec-G double-deficient mice have massively increased B1 cell numbers and develop systemic autoimmunity. J Immunol 184, 3618-3627
Jellusova, J., Wellmann, U., Amann, K., Winkler, T.H., and Nitschke, L.
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(2010). Siglec-G regulates B1 cell survival and selection. J Immunol 185, 3277-3284
Jellusova, J., Duber, S., Guckel, E., Binder, C.J., Weiss, S., Voll, R., and Nitschke, L.
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(2012) Regulation of B cell functions by the sialic acid-binding receptors Siglec-G and CD22. Front Immunol. 2:96
Jellusova J, Nitschke L.
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(2013). CD22 ligand-binding and signaling domains reciprocally regulate B-cell Ca2+ signaling. Proc Natl Acad Sci USA 110, 12402-12407
Müller, J., Obermeier, I., Wohner, M., Brandl, C., Mrotzek, S., Angermuller, S., Maity, P.C., Reth, M., and Nitschke, L.
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(2014). Siglec-G deficiency leads to more severe collagen-induced arthritis and earlier onset of lupus-like symptoms in MRL/lpr mice. J Immunol 192, 2994-3002
Bökers, S., Urbat, A., Daniel, C., Amann, K., Smith, K.G., Espeli, M., and Nitschke, L.
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(2014). The ligand-binding domain of Siglec-G is crucial for its selective inhibitory function on B1 cells. J Immunol 192, 5406-5414
Hutzler, S., Özgör, L., Naito-Matsui, Y., Kläsener, K., Winkler, T.W., Reth, M., and Nitschke, L.
