Inhibierung der PrPC-Aβ-Oligomer-Interaktion durch Peptid-Aptamere als neuer Ansatz zur Behandlung der Alzheimerschen Demenz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Etwa 1.7 Mio. Menschen leiden in Deutschland an Demenz. Die Alzheimer’sche Demenz ist die häufigste Form der Demenzen. Laut Amyloid-β-Hypothese ist ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von Aβ der Hauptgrund für die Entstehung und den Verlauf der AD. Die Interaktion zwischen dem zellulären Prion Protein (PrPC) und Amyloid β Oligomeren (AβO) ist dabei essentiell für einige Symptome, wie den AβO-induzierten Zelltod, Hemmung der Langzeitpotenzierung und Verlust kognitiver Fähigkeiten. Innerhalb dieser Studie wurde ein neuer therapeutischen Ansatz, der die PrPC-AβO-Interaktion unter Verwendung von Peptid-Aptameren (PA) hemmt, in vitro und in vivo charakterisiert. Die hier verwendeten PA bestehen aus Thioredoxin A als Gerüstprotein und 16 Aminosäure langen Peptidmotiven. PA8 als Ursprungspeptide-Aptamer und Derivate von PA8 binden an PrPC an dem Bindungsepitop von AβO. Es konnte gezeigt werden, dass (i) PA8 die AβO-PrPC-Interaktion inhibiert, (ii) PA8 und 46K die AβO-induzierte Zelltoxizität auf neuronale N2A Zellen und primäre Neuronen inhibieren, (iii) 46K und 46Q die extrazelluläre Aβ-Produktion reduzieren und (iv) PA8 einen positiven Effekt auf die kognitiven Fähigkeiten von 5x FAD Mäusen hat. Die Verwendung der PA als therapeutischen Wirkstoff gegen die AD stellt somit einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung der AD dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- "Interaction of Peptide Aptamers with Prion Protein Central Domain Promotes Α-Cleavage of Prpc." Molecular Neurobiology (2018)
Corda, Erica, Xiaotang Du, Su Yeon Shim, Antonia N. Klein, Jessica Siltberg-Liberles, and Sabine Gilch
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s12035-018-0944-9) - (2018). "Peptide aptamer-mediated modulation of prion protein α-cleavage as treatment strategy for prion and other neurodegenerative diseases." Neural Regeneration Research 13(12): 2108-2110
Klein, A., et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.4103/1673-5374.241460)
