Untersuchung der Interaktion von T- und B-Zellen und der Rolle der kostimulatorischen Moleküle CD28 und ICOS bei der Entwicklung einer Devic-ähnlichen Erkrankung in 2D2xTH-Mäusen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es wird angenommen, dass die Multiple Sklerose sowie ihr Tiermodell EAE (experimentelle autoimmune Enzephalitis) T-Zell-mediierte Autoimmunerkrankungen sind, die durch die Aktivierung von myelin-spezifischen T-Zellen zustande kommen. Bis vor wenigen Jahren war man davon ausgegangen, dass THi-Zellen, deren Hauptmerkmal die Produktion von IFN-y ist, massgeblich zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Vor einigen Jahren wurde jedoch ein neuer T-Helferzelltyp entdeckt, der durch die Sekretion von IL-17 charakterisiert ist und darauf basierend TH17 genannt wurde. TH17-Zellen sind proinflammatorische T-Zellen, denen sowohl bei der Infektabwehr als auch der Vermittlung von Gewebsentzuendungen eine bedeutende Rolle zugeschrieben wird. Eine Kombination der Zytokine TGF-ß und IL-6 bzw. IL-21 fuehrt zur Differenzierung von TH17-Zellen. Dies ist insbesondere deshalb erstaunlich, da die alleinige Gabe von TGF-ß zur Differenzierung eines anderen T-Zelltyp, den sogenannten regulatorischen T-Zellen (Tregs), fuehrt. Dementsprechend scheint lL-6 ein wesentlicher Faktor in der Regulierung der Balance zwischen pathogenen TH17-Zellen und „tolerogenen" Tregs zu sein. Dies wird zudem durch die Beobachtung gestuetzt, dass Maeuse, die einen Mangel an lL-6 haben, einerseits eine ueberschiessende Treg- und andererseits eine fehlende TH17-Antwort aufweisen und gegen verschiedene Autoimmunerkrankungen resistent sind. Wir konnten in unserer Arbeit zeigen, dass die Wirkung von IL-6 auf direkten Effekten bei der Differenzierung von T-Zellen, und nicht auf der Konditionierung anderer Zelltypen wie z.B. Endothelzellen beruht. Mangel an IL-6 fuehrt zu einer ueberschiessenden Treg-Antwort, die die Entstehung einer pathogenen Effektor T-Zell-Antwort unterdrueckt. In einer weiteren Studie konnten wir zeigen, dass B-Zellen als exzellente antigenpraesentierende Zellen (APC) fungieren und durch die Sekretion von IL-6 das Gleichgewicht zwischen TH17-Zellen und Tregs beinflussen. Mangelnde Produktion von lL-6 durch B Zellen muendet in einer bevorzugten Generierung von Tregs und Hemmung der IL-17-Expression. Interessanterweise konnten wir zudem zeigen, dass ein ausgepraegtes Wechselspiel zwischen TH17-Zellen und B-Zellen herrscht, in dem B-Zellen einerseits die Entstehung von TH17-Zellen beguenstigen und andererseits TH17-Zellen und die von ihnen hergestellten Zytokine B-Zellen stimulieren und differenzieren. Diese Beobachtungen sind von groesser Bedeutung, da sie eine moegliche Erklaerung fuer den Erfolg von B-Zell-basierten Therapien bieten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) lL-4 inhibits TGF-beta-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-beta, generates IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) effector T cells. Nature Immunology, 9:1347-55
Dardalhon V, Awasthi A, Kwon H, Galileos G, Gao W, Sobel RA, Mitsdoerffer M, Strom TB, Elyaman W, Ho IC, Khoury S, Oukka M, Kuchroo VK
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(2008) lL-6 controls TH17- immunity in vivo by inhibiting the conversion of conventional T cells into Foxp3+ regulatory T cells. PNAS U S A, 105:18460-5
Mitsdoerffer M & Korn T, Croxford AL, Awasthi A, Dardalhon VA, Galileos G, Vollmar P, Stritesky GL, Kaplan MH, Waisman A, Kuchroo VK, Oukka M
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(2009) Immunological Basis for the Development of Tissue Inflammation and Organ-Specific Autoimmunity in Animal Models of Multiple Sclerosis. Results and Problems in Cell Differentiation
Korn T, Mitsdoerffer M, Kuchroo VK
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(2009) New pieces in the puzzle: how does interferon-beta really work in multiple sclerosis? Annals of Neurology, 65:487-8
Mitsdoerffer M, Kuchroo V.
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(2009) The costimulatory molecule ICOS regulates the expression of c-Maf and IL-21 in the development of follicular T helper cells and TH-17 cells. Nature Immunology, 10:167-75
Bauquet AT, Jin H, Paterson AM, Mitsdoerffer M, Ho IC, Sharpe AH, Kuchroo VK
