Der Beitrag von C-Typ-Lektin-Rezeptoren zur Aufrechterhaltung des Knochengleichgewichts

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aline Bozec, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386756835

Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es zu untersuchen inwiefern C-Typ-Lektin-Rezeptoren, wie Mincle und Dectin-1, zum Erhalt des Knochengleichgewichts beitragen. Bisher steht Mincle nur im Zusammenhang mit der Abwehr von Infektionen durch Pilze und Bakterien. Neue Erkenntnisse zeigen, dass Mincle zur Beseitigung von nekrotischen Zellen wichtig ist und damit zur Aufrechterhaltung des Gewebegleichgewichts beiträgt. Mincle wird hauptsächlich von Monozyten und Makrophagen exprimiert. Da die knochenabbauenden Osteoklasten durch die Fusion von myeloiden Vorläuferzellen entstehen, vermuten wir, dass Mincle auch eine wichtige Aufgabe bei der Aufrechterhaltung des Knochengewebes übernimmt. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese ist auch, dass der nachgeschaltete Mincle Signalweg in Verbindung mit ITAM/FcRg und der Aktivierung von SYK steht. Dabei handelt es sich um einen Signalweg, der auch bei der Differenzierung von Osteoklasten eine entscheidende Rolle spielt. Vorläufige Untersuchungen konnten zeigen, dass Mincle-defiziente Mäuse im Vergleich zu der Kontrollgruppe eine erhöhte Knochendichte aufweisen, die durch eine geringere Anzahl von Osteoklasten im Knochen zustande kommt. Mincle wird aktiviert durch die Bindung von SAP130, einem Bestandteil eines kleinen nukleären Ribonukleoproteins, das bei der Nekrose von Zellen freigesetzt wird. Ein natürlicher Prozess während der Knochenerneuerung ist die Nekrose von ausdifferenzierten Osteoblasten und Osteozyten. Wir vermuten, dass nekrotische Bestandteile, freigesetzt von Osteoblasten und Osteozyten, Mincle aktivieren und somit die Differenzierung von Osteoklasten verstärken, dieser Prozess führt schließlich zum Knochenschwund. Basierend auf unserer Hypothese und den vorläufigen Ergebnissen, ist das Ziel dieses Projekts (1) die Charakterisierung des Knochenphänotyps in Mincle- und Dectin-1-defizienten Mäusen und ihrer Fähigkeit zur Bildung von Osteoklasten. (2) Außerdem sollen in vivo und in vitro Untersuchungen den molekularen Mechanismus aufklären mit Hilfe dessen Mincle die Osteoklastendifferenzierung verstärkt. Dabei soll der Vorgang des Knochenabbaus näher betrachten werden, der zur Bildung nekrotischer Osteozyten führt. (3) Weiterhin wollen wir ermitteln welche Rolle Mincle und Dectin-1 in Osteoklasten während der Ovariektomie-induzierten Osteoporose und der Reparatur von Knochenbrüchen spielen. (4) Abschließend sollen unsere Erkenntnisse auf den Menschen übertragen werden und der molekulare Mechanismus von C-Typ-Lektin-Rezeptoren auch in menschlichen Osteoklasten bestimmt werden. Diese Arbeit trägt dazu bei, die Funktionen von C-Typ-Lektin-Rezeptoren in der Aufrechterhaltung des Knochengleichgewichts und in Knochenerkrankungen zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen