Der Beitrag von C-Typ-Lektin-Rezeptoren zur Aufrechterhaltung des Knochengleichgewichts
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der C-Typ-Lektinrezeptor Mincle bei der Osteoklastogenese. Osteozyten, die vorherrschenden Knochenzellen, regulieren den Knochenumbau durch die Sekretion von Faktoren, die die Osteoklastendifferenzierung beeinflussen. Wenn Osteozyten absterben, insbesondere durch Nekrose, setzen sie schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei, die Osteoklasten aktivieren könnten, was zu Knochenresorption und pathologischem Knochenverlust führt. Experimente mit Dmp1-Cre-Mäusen zeigten, dass die induzierte Osteozytennekrose die Bildung und Aktivität von Osteoklasten erhöht, was durch histologische und Mikro-CT-Analysen bestätigt wurde. Die durch Serumhunger induzierte Nekrose in der IDG-SW3-Osteozyten-Zelllinie steigerte die Osteoklastenbildung weiter, wenn nekrotische Überstände zu Osteoklastenkulturen hinzugefügt wurden. Die Mincle-Expression wurde in Osteoklasten, die nekrotischen, aber nicht apoptotischen oder lebensfähigen Osteozyten ausgesetzt waren, signifikant hochreguliert. Mincle-Knockout-Mäuse (KO-Mäuse) wiesen eine höhere Knochenmasse und eine geringere Anzahl von Osteoklasten auf, was auf einen Defekt bei der Fusion und Differenzierung von Osteoklasten-Vorstufen hinweist. In menschlichen Krankheitsmodellen wurde eine erhöhte Mincle-Expression in Osteoklasten von Patienten mit Osteonekrose des Femurkopfes (ONFH) und medikamentenbedingter Osteonekrose des Kiefers (MRONJ) beobachtet, die mit Markern für die Osteoklastenaktivität, nicht aber mit Markern für frühe Osteoklasten korrelierte, was auf eine spezifische Rolle bei der Reaktion auf Osteozytennekrose hindeutet. Mechanistisch gesehen ergab die RNA-Sequenzierung, dass das Engagement von Mincle in Osteoklasten die Kalzium-Signalwege und die oxidative Phosphorylierung aktiviert, die für die Differenzierung und Funktion von Osteoklasten entscheidend sind. Darüber hinaus zeigten Mincle-KO-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine verbesserte Frakturreparatur und einen geringeren Knochenverlust in Modellen für rheumatoide Arthritis, was die Rolle von Mincle bei der pathologischen Knochenresorption unterstreicht. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Mincle ein entscheidender Mediator ist, der die Osteozytennekrose mit der Osteoklastenaktivierung und dem anschließenden Knochenverlust verbindet, und schlägt vor, dass die gezielte Beeinflussung von Mincle eine therapeutische Strategie für Knochenkrankheiten darstellen könnte, die durch übermäßiges Absterben von Osteozyten und Osteoklastenaktivität gekennzeichnet sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Osteocyte necrosis triggers osteoclast-mediated bone loss through macrophage-inducible C-type lectin. Journal of Clinical Investigation, 130(9), 4811-4830.
Andreev, Darja; Liu, Mengdan; Weidner, Daniela; Kachler, Katerina; Faas, Maria; Grüneboom, Anika; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Muñoz, Luis E.; Steffen, Ulrike; Grötsch, Bettina; Killy, Barbara; Krönke, Gerhard; Luebke, Andreas M.; Niemeier, Andreas; Wehrhan, Falk; Lang, Roland; Schett, Georg & Bozec, Aline
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Hypoxia-Inducible Factors Regulate Osteoclasts in Health and Disease. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9.
Meng, Xianyi; Wielockx, Ben; Rauner, Martina & Bozec, Aline
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Regulatory eosinophils induce the resolution of experimental arthritis and appear in remission state of human rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 80(4), 451-468.
Andreev, Darja; Liu, Mengdan; Kachler, Katerina; Llerins, Perez Mireia; Kirchner, Philipp; Kölle, Julia; Gießl, Andreas; Rauber, Simon; Song, Rui; Aust, Oliver; Grüneboom, Anika; Kleyer, Arnd; Cañete, Juan D.; Ekici, Arif; Ramming, Andreas; Finotto, Susetta; Schett, Georg & Bozec, Aline
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Estrogen-mediated downregulation of HIF-1α signaling in B lymphocytes influences postmenopausal bone loss. Bone Research, 10(1).
Meng, Xianyi; Lin, Zhen; Cao, Shan; Janowska, Iga; Sonomoto, Koshiro; Andreev, Darja; Katharina, Knab; Wen, Jinming; Knaup, Karl Xaver; Wiesener, Michael Sean; Krönke, Gerhard; Rizzi, Marta; Schett, Georg & Bozec, Aline
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Inflammatory activation of the FcγR and IFNγR pathways co-influences the differentiation and activity of osteoclasts. Frontiers in Immunology, 13.
Groetsch, Bettina; Schachtschabel, Elisabeth; Tripal, Philipp; Schmid, Benjamin; Smith, Ana-Suncana; Schett, Georg & Bozec, Aline
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Rheumatoid arthritis and osteoimmunology: The adverse impact of a deregulated immune system on bone metabolism. Bone, 162, 116468.
Andreev, Darja; Kachler, Katerina; Schett, Georg & Bozec, Aline
