ORACLE II – Optimale Regeln für Adaptive Designs mit Rekalkulation der Fallzahl

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Meinhard Kieser, Ph.D.; Professorin Dr. Geraldine Rauch, Ph.D., seit 2/2024
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387053251

In herkömmlichen klinischen Studien müssen alle Design-Parameter bereits in der Planungsphase festgelegt werden. Dabei ist insbesondere die Festlegung der Fallzahl eine Herausforderung. Diese basiert auf dem vermuteten Behandlungseffekt, dem gewählten Signifikanzniveau, der anvisierten Power und der Verteilung der genutzten Teststatistik. Allerdings resultiert die Unsicherheit über den wahren Behandlungseffekt in der Planungsphase oft in falschen Planungsannahmen und dadurch in Fehlspezifikationen der Fallzahl. Adaptive Designs eröffnen die Möglichkeit das Studiendesign während der laufenden Studie zu ändern und falsche Planungsannahmen zu korrigieren. Nach der Zwischenauswertung wird entscheiden, ob die Studie wegen frühzeitiger Wirksamkeit oder Aussichtslosigkeit gestoppt wird oder ob die Studie in die zweite Phase geht. Im letzteren Fall können viele Design-Parameter angepasst werden, insbesondere die Fallzahl. Dabei wird die Fallzahl der zweiten Stufe meist nach vorab festgelegten Regen rekalkuliert und wird dann üblicherweise als Funktion der beobachteten Teststatistik zur Zwischenauswertung aufgefasst. Die Frage nach einer geeigneten Wahl des spezifischen adaptiven Design stellt sich daher intuitiv. Dabei gibt es verschiedene Herausforderungen, die an die Anwendung adaptiver Designs geknüpft sind. Das übergeordnete Ziel dieses gemeinsamen Antrags zwischen Heidelberg und Berlin ist es, die erfolgreiche Arbeit des Vorgänger-DFG-Projekts ORACLE fortzusetzen. Innerhalb des noch laufenden ORACLE Vorgängerprojekts wurden Fallzahlrekalkulationsregeln verbessert und optimiert in Bezug auf verschiedene neue Performance-Maße. Innerhalb dieses neuen ORACLE II Projektes sollen nun die Resultate und Methoden des Vorgängerprojektes erweitert werden, insbesondere auf nicht-normalverteile Endpunkte, auf Designs mit mehr als einer Zwischenanalyse und auf Designs mit mehr als zwei Behandlungsgruppen.Während das ORACLE Vorgängerprojekt sich nur auf den Aspekt der Fallzahl in adaptiven Designs fokussiert, ist der Ansatz des neuen ORACLE II Projekts wesentlich breiter: Eine angemessene Fallzahlrekalkulationsregel hat nämlich nur dann einen relevanten Einfluss auf die praktische Anwendung, wenn andere Herausforderungen adaptiver Designs simultan adressiert werden können. Die wichtigste Notwendigkeit sind hierbei angemessene, unverzerrte Schätzer für den Behandlungseffekt, sowie zugehörige Konfidenzintervalle und p-Werte. Die obigen Ziele werden innnerhalb vier Arbeitspaketen adressiert: • Arbeitspaket 1 (Monate 1-12, Berlin): Performance-Maße für Fallzahlrekalkulationsregeln• Arbeitspaket 2 (Monate 1-12, Heidelberg): Punktschätzer, Konfidenzintervalle und p-Werte für adaptive Design mit Fallzahlrekalkulation • Arbeitspaket 3 (Monate 13-24, Berlin & Heidelberg): Fallzahlrekalkulation in Designs mit mehr als zwei Gruppen oder Stufen • Arbeitspaket 4 (Monate 25-36, Berlin & Heidelberg): Erweiterungen auf binäre und Ereigniszeit-Endpunkte

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Carolin Herrmann, von 7/2022 bis 2/2024