ORACLE II – Optimale Regeln für Adaptive Designs mit Rekalkulation der Fallzahl
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adaptive Zweistufendesigns sind eine immer weiter verbreitete Methode zur Wahl der Fallzahl in einer klinischen Studie. Durch die Option, die Fallzahl zu einer geplanten Interimanalyse anzupassen, ermöglichen sie flexible Fallzahlen, welche zu den spezifischen Anforderungen einer klinischen Studie passen. Die Ziele des DFG-geförderten Projekts ORACLE waren die Entwicklung von Bewertungsgrößen für adaptive Zweistufendesigns und die Berechnung von Designs, welche vorgegebene Bewertungsgrößen optimieren. Im Rahmen des Projektes konnte ein neuer Score entwickelt werden. Dieser Score berücksichtigt nut nur den Erwartungswert der Fallzahl, wie klassische Rekalkulationsregeln, sondern auch ihre Variabilität. Zusätzlich sind der Erwartungswert und die Variabilität der Conditional Power innerhalb des Rekalkulationsbereiches in den Score eingebaut. Dieser neue Score ermöglicht eine sinnvolle Bewertung adaptiver Zweistufendesigns und hilft dabei, eine geeignete Adaptationsregel in einer klinische Studie zu wählen. Die Arbeit zur Bewertung adaptiver Designs lieferte überdies Smoothing- sowie Resamplingtechniken, welche die praktische Eignung adaptiver Designs erhöhen. Beide Ansätze reduzieren die Variabilität der Fallzahl und sorgen damit für eine höhere praktische Akzeptanz des adaptiven Designs, da die Unsicherheit über die Fallzahl sinkt. Überdies berücksichtigt insbesondere die Resamplingtechnik die Zufälligkeit der zur Interimanalyse beobachteten Effektgröße. Mathematische und numerische Methoden wurden verwendet, um optimale adaptive Zweistufendesigns zu bestimmen. Für ein gegebenes Bewertungsmaß und eine Menge von Ungleichungen, wie Fehler I. Art, Fehler II. Art, Conditional Power, etc., kann das adaptive Design, welches das resultierende Optimierungsproblem löst, bestimmt werden. Aufgrund ihrer Optimalität sind diese Designs eine interessante Option für die Anwendung. Insbesondere sind diese optimalen Designs komplett vor Studienstart prä-spezifiziert und damit weniger anfällig für willkürliche Entscheidungen. Dies macht sie auch aus regulatorischer Sicht empfehlenswert. Im frei verfügbaren R-Paket adoptr wurde der Optimierungsansatz für adaptive Zweistufendesigns implementiert. Mithilfe dieses Paketes kann das individuelle Optimierungsproblem des Benutzenden gelöst und die resultierenden Designs für klinische Studien verwendet werden. Zusammenfassend wurden alle Ziele des Projektes ORACLE erreicht. Ein breites Verständnis für die Bewertung adaptiver Designs konnte entwickelt werden und erlaubte die Entwicklung eines neuen Bewertungs-Scores. Der Ansatz, ein gegebenes Zielkriterium unter gewünschten Nebenbedingungen zu optimieren, führt zur Bestimmung eines optimalen adaptiven Designs für ein Studien-spezifisches Optimierungsproblem.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019). A variational approach to optimal two-stage designs. Statistics in Medicine 38(21):4159–4171
Pilz M, Kunzmann, K, Herrmann C, Rauch G, Kieser M
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(2020). A new conditional performance score for the evaluation of adaptive group sequential designs with sample size recalculation. Statistics in Medicine 39(15):2067-2100
Herrmann C, Pilz M, Kieser M, Rauch G
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(2020). A note on the shape of sample size functions of optimal adaptive two-sage designs. Communications in Statistics – Theory and Methods
Pilz M, Kilian S, Kieser M
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(2020). Comments on ’Adaptive sample size modification in clinical trials: start small then ask for more? Statistics in Medicine 39(1):97–98
Pilz M, Kieser M, Kunzmann K
