Molekulare und funktionelle Untersuchung der zirkadianen Uhr im Darm

• Antragstellerin: Dr. Silke Kiessling
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 387083114

Die Funktionen des Gastrointestinal (GI)-Trakts sind essentiell für die Immunhomeostase. Darmepithelzellen sind wichtige Regulatoren der Darmimmunabwehr. Sie bilden eine biochemische und physikalischen Barriere, welche körperfremden Pathogenen oder luminalen Mikroorganismen vom GI-Immunsystem trennt und Erkrankungen vorbeugt. Schlüsselfunktion des Darmepithels ist demnach die Aufrechterhaltung der schützenden Darmbarriere und des Immunsystems. Eine gestoerte Immunhomeostase ist mit der Entstehung und Entwicklung von GI-Erkrankungen verbunden. Interessanterweise unterliegen Prozesse wie die Erneuerung der Darmmukosa, Darmdurchlässigkeit und Immunantwort der zirkadianen Uhr. Am Beispiel verschiedener peripherer Organe, wie Pankreas, Leber, Nebenniere und Retina wurde gezeigt, dass lokale zirkadiane Uhren unabdingbar fuer die Funktionen dieser Organe sind. Auch der Darm beherbergt ein funktionelles zirkadianes System, allerdings wurde die Rolle der lokalen Darmuhr noch nicht beschrieben. Da die Funktion anderer peripherer Organe zirkadian reguliert werden, ist es wahrscheinlich, dass rhythmische Darmfunktionen ebenfalls unter der Kontrolle der lokalen Darmuhr stehen. Folglich kann eine Störung der Darmuhr negativen Einfluss auf die schützende Darmimmunabwehr haben. Durch Schichtarbeit oder Jetlag ausgelöste Störungen des zirkadianen Systems wurden bereits mit GI-Erkrankungen wie z.B. Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD), Reizdarmsyndrom, Magengeschwüre oder Darmkrebs assoziiert. Die Untersuchung der Rolle zirkadianer Rhythmen von GI-Funktionen kann wichtige Anhaltspunkte für neue Therapien gegen GI-Erkrankungen liefern. Die generelle Zielsetzung dieses Projektantrages ist zu ermitteln, welche Darmimmunfunktionen durch lokale zirkadiane Uhren reguliert werden und welchen Beitrag eine gestoerte Darmuhr in der Entstehung und Schwere von GI-Erkrankungen hat. Das hier beschriebene Projekt soll die folgenden Zielsetzungen adressieren:ZIEL 1: BESTIMMUNG VON LOKAL REGULIERTEN ZIRKADIANEN DARMFUNKTIONENEine Charakterisierung der zirkadian regulierten Darmfunktionen in vitro und in vivo soll mit Mäusen durchgeführt werden, die mit Hilfe der Cre-lox Technologie spezifisch im Darm eine genetisch gestörte zirkadiane Uhr aufweisen. ZIEL 2. DEFINIERUNG DER ROLLE VON ZIRKADIANEN DARMFUNKTIONEN IN IBDUm zu untersuchen, ob die zirkadiane Kontrolle der lokalen Darmimmunfunktionen kritisch für die Entwicklung von IBD ist, wird ein IBD-relevantes Mausmodel benutzt. Mit Hilfe der Cre-lox Technologie werden Mäuse generiert, die eine Störung des zirkadianen Darmsystems aufweisen und anfällig für die Entstehung von IBD sind.ZIEL 3. UNTERSUCHUNG DER STÖRUNG RHYTHMISCHER DAMRFUNKTIONEN IM SCHICHTARBEITER MODEL IN DER ENTWICKLUNG VON IBDMit Hilfe eines Schichtarbeiter-tiermodells soll untersuchen werden, ob ein gestoertes zirkadianes System im Darm die Kontrolle von Darmimmunfunktionen negativ beinflusst und damit die Entwicklung von IBD fördert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen