Molekulare und funktionelle Untersuchung der zirkadianen Uhr im Darm
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Störung der zirkadianen (ca. 24 Stunden) inneren Uhr, die bei Schichtarbeit auftritt, wird mit einem erhöhten Risiko für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Obwohl die Immunhomöostase des Darms durch das zirkadiane System gesteuert wird, bleibt unklar, ob die Darmuhren selbst eine Rolle bei der Entwicklung von Darmentzündungen spielen. In einem genetischen Mausmodell für Kolitis fanden wir eine gestörte Uhr im entzündeten Dickdarm, was uns dazu veranlasste, den Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen einer Störung der Dickdarmuhr und einer Dickdarmentzündung zu untersuchen. Eine Sequenzierungsanalyse der nächsten Generation bei Mäusen mit einer genetisch gestörten Darmuhr ergab, dass die Darmuhr Gene steuert, die an Immun-/Entzündungsreaktionen und der Bakterienabwehr beteiligt sind. Daher nehmen wir an, dass eine gestörte Darmuhr die Entwicklung oder das Fortschreiten einer Darmentzündung beeinflussen könnte. In der Tat führte die chemisch und genetisch induzierte Kolitis bei Mäusen mit Darmuhrmangel zu einer deutlich verringerten Überlebensrate, verstärkter Entzündung, bestimmt durch histologische Bewertung, qPCR von Entzündungsmarkern und Infiltration von Immunzellen (Makrophagen und Neutrophile), gemessen durch Durchflusszytometrie, sowie verringertem Körpergewicht. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass ein Mangel an Darmuhr die Empfindlichkeit gegenüber akuten und chronischen Dickdarmentzündungen fördert. Das Darmmikrobiom stellt einen weiteren wichtigen Faktor bei der Entstehung einer Darmentzündung dar. Die Analyse der Mikrobiota-Sequenzierung von Mäusen mit Darmuhrmangel ergab, dass die Darmuhr für die Schwingung von 80 % der im Darm lebenden rhythmischen Bakterien verantwortlich ist. Der fäkale Mikrobiota-Transfer von krankheitsassoziierten Mikrobiota in keimfreie (GF) Darmuhr-defiziente Empfänger bestätigte weiter, dass die Darmuhr des Wirts eine wichtige Rolle bei der durch Mikrobiota induzierten IBD-Entwicklung spielt. Darüber hinaus steigerte die Wiederherstellung der Darmuhr in einem IBD-bezogenen Mausmodell durch nächtliche eingeschränkte Fütterung (RF) das Überleben deutlich und reduzierte Darmentzündungen. Dieser Effekt auf den Schweregrad und das Fortschreiten der Erkrankung wurde durch die Darmuhr gesteuert, da RF die Kolitis-Symptome und das Überleben bei IBD-assoziierten Mäusen mit einer zusätzlich defekten Darmuhr nicht verbessern konnte. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine funktionierende Darmuhr für die Aufrechterhaltung der gastrointestinalen Homöostase unerlässlich ist und eine wichtige Rolle bei IBD spielt. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Verbesserung der Darmuhrfunktion durch die zeitliche Abstimmung der Mahlzeiten eine neuartige Strategie zur Linderung der Symptome bei IBD-Patienten sein könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Arrhythmic Gut Microbiome Signatures Predict Risk of Type 2 Diabetes. Cell Host & Microbe, 28(2), 258-272.e6.
Reitmeier, Sandra; Kiessling, Silke; Clavel, Thomas; List, Markus; Almeida, Eduardo L.; Ghosh, Tarini S.; Neuhaus, Klaus; Grallert, Harald; Linseisen, Jakob; Skurk, Thomas; Brandl, Beate; Breuninger, Taylor A.; Troll, Martina; Rathmann, Wolfgang; Linkohr, Birgit; Hauner, Hans; Laudes, Matthias; Franke, Andre; Le Roy, Caroline I.; ... & Haller, Dirk
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Comparing Circadian Rhythmicity in the Human Gut Microbiome. STAR Protocols, 1(3), 100148.
Reitmeier, Sandra; Kiessling, Silke; Neuhaus, Klaus & Haller, Dirk
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Genetic and environmental circadian disruption induce weight gain through changes in the gut microbiome. Molecular Metabolism, 66, 101628.
Altaha, Baraa; Heddes, Marjolein; Pilorz, Violetta; Niu, Yunhui; Gorbunova, Elizaveta; Gigl, Michael; Kleigrewe, Karin; Oster, Henrik; Haller, Dirk & Kiessling, Silke
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The intestinal clock drives the microbiome to maintain gastrointestinal homeostasis. Nature Communications, 13(1).
Heddes, Marjolein; Altaha, Baraa; Niu, Yunhui; Reitmeier, Sandra; Kleigrewe, Karin; Haller, Dirk & Kiessling, Silke
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The Intestinal Clock Regulates Host Metabolism through the Fiber-Dependent Microbiome and Macronutrient Transcriptome. Cold Spring Harbor Laboratory.
Heddes, Marjolein; Niu, Yunhui; Altaha, Baraa; Kleigrewe, Karin; Meng, Chen; Haller, Dirk & Kiessling, Silke
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Targeting the intestinal circadian clock by meal timing ameliorates gastrointestinal inflammation. Cellular & Molecular Immunology, 21(8), 842-855.
Niu, Yunhui; Heddes, Marjolein; Altaha, Baraa; Birkner, Michael; Kleigrewe, Karin; Meng, Chen; Haller, Dirk & Kiessling, Silke
