Kombinatorische Ausrichtung epigenetischer Mechanismen bei Leberkrebs (C02)

• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314905040

Projekt C02 (Dauch/Bitzer; Kombinatorische zielgerichtete Angriffe auf epigenetische Regulationsmechanismen beim Leberkrebs) untersucht das Potenzial eines sog. ‚Epigenetischen Targeting‘ in der HCC-Therapie, im Besonderen kombinierte Ansätze einer HDAC-Inhibierung. Kürzlich konnte das Projekt ein differentielles Ansprechen des HCC auf verschiedene HDAC-Inhibitoren zeigen, insbesondere starke Effekte von Romidepsin und Panobinostat in murinen und humanen HCC- und ICCA-Zellen. Eine potente Transkriptionsinduktion durch initiale Transkriptionsfaktoren und c-MYC wird hierbei durch eine reduzierte Transkriptionselongation kontrastiert; letztere promotiert die Transkriptions/Replikations-Kollision, Replikationsstress und DNA-Schädigung, was zu Apoptose führt; die wurde durch kombinierte ATM- und CHK1-Inhibierung beschleunigt und verstärkt. In der kommenden Projektperiode werden die Mechanismen und das therapeutische Potenzial einer Hemmung der verschiedenen HDACs und der Adenosinrezeptor-Signalgebung sowie entsprechende kombinierte Behandlungsansätze in verschiedenen HCC- und ICCA-Mausmodellen untersucht. Mittels in vivo RNAi-Screens werden neue kombinierte epigenetisch-interventionelle Ansätze beim ICCA ermittelt.

• DFG-Verfahren: Transregios
• Teilprojekt zu: TRR 209: Leberkrebs - neue mechanistische und therapeutische Konzepte in einem soliden Tumormodell
• Antragstellende Institution: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Michael Bitzer; Dr. Daniel Dauch, Ph.D.