Optogenetische und chemogenetische Analyse der kausalen Rolle der Hyperaktivität im ventralen Hippokampus für Symptome der Schizophrenie

• Antragsteller: Professor Dr. Dennis Kätzel
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388492565

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten - insbesondere für sog. kognitive und negative Symptome der Erkrankung, wie Defizite im Kurzzeitgedächtnis, in der Aufmerksamkeit oder der Motivation. Mehrere Studien an Menschen haben gezeigt, dass eine frühzeitige Hyperaktivität einer bestimmten Gehirnregion - dem anterioren Hippocampus - eine neuronale Aberration darstellt, die bei Patienten vor und während des Beginns psychotischer Symptome, die das definierende diagnostische Kriterium für diese Erkrankung darstellen, nachweisbar ist. Es blieb jedoch unklar, inwieweit diese pathologische Aktivität tatsächlich für solche Symptome ursächlich ist. Diese Frage ist wichtig, weil dies darauf hindeuten würde, dass eine Reduktion dieser Hyperaktivität, am besten bereits vor der ersten psychotischen Episode - also in der sogenannten Prodromal-Phase der Schizophrenie - eine Krankheitsprogression stoppen und somit eine wirksame präventive Intervention darstellen könnte. Unser Projekt sollte in Mausexperimenten klären, ob diese Hippocampus- Hyperaktivität tatsächlich ursächlich für Korrelate von schizophrenie-relevanten Symptomen ist und wenn ja (1) welche Auswirkungen die Hyperaktivität von zwei verschiedenen Teilregionen des Hippocampus (CA1 und Subiculum) jeweils auf diese Defizite hat, (2) ob der Mechanismus eine Verringerung der Kommunikation zwischen dem Hippocampus und dem präfrontalen Cortex (einer Region, die auch von Schizophrenie betroffen ist) durch eine Reduzierung eines spezifischen Rezeptors, des NMDA-Glutamatrezeptors (NMDAR) in präfrontalen Pyramidenneuronen, umfasst und (3) ob die Reduktion der Hyperaktivität, die bereits in einem spezifischen Mausmodell (der Prodromal-Phase) dieser Krankheit - der Cyclin-D2-Knockout (CD2-KO)-Maus - vorliegt, dessen schizophrenie-relevanten Defizite verbessern kann. Wir haben herausgefunden, dass - entgegen den Erwartungen - die experimentell induzierte Hyperaktivität des CA1-Bereichs – nicht des Subiculums - mehrere kognitive Defizite verursacht und somit bereits im prodromalen Zustand für das Vorhandensein solcher Symptome verantwortlich sein könnte (Frage (1)). In Bezug auf Frage (2) stellten wir fest, dass unsere ursprüngliche Hypothese (siehe oben) falsch war: Eine Hypofunktion von NMDARs im präfrontalen Kortex verursacht keine breite Palette von schizophrenie-relevanten Defiziten, sondern vielmehr „nur“ einen spezifischen Arbeitsgedächtnisdefekt. Die Verfolgung von Frage (3) lieferte keine aussagekräftigen Ergebnisse. Allerdings haben wir eine therapeutische Wirkung einer indirekten Stärkung der Hemmung im Hippocampus durch Anwendung des Wirkstoffs N-Acetylcystein (NAC) im CD2-KO-Modell entdeckt. Diese Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass die Reduktion der Aktivität im CA1-Bereich klinisch wirksam sein könnte und legen eine Anwendung von NAC als eine mögliche Therapie nahe.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Can N-Methyl-D-Aspartate Receptor Hypofunction in Schizophrenia Be Localized to an Individual Cell Type?. Frontiers in Psychiatry, 10.
  Bygrave, Alexei M.; Kilonzo, Kasyoka; Kullmann, Dimitri M.; Bannerman, David M. & Kätzel, Dennis
  
• Hippocampal Hyperactivity as a Druggable Circuit-Level Origin of Aberrant Salience in Schizophrenia. Frontiers in Pharmacology, 11.
  Kätzel, Dennis; Wolff, Amy R.; Bygrave, Alexei M. & Bannerman, David M.
  
• A low-cost open-source 5-choice operant box system optimized for electrophysiology and optophysiology in mice. Scientific Reports, 11(1).
  Kapanaiah, Sampath K. T.; van der Veen, Bastiaan; Strahnen, Daniel; Akam, Thomas & Kätzel, Dennis
  
• Delayed-matching-to-position working memory in mice relies on NMDA-receptors in prefrontal pyramidal cells. Scientific Reports, 11(1).
  Kilonzo, Kasyoka; van der Veen, Bastiaan; Teutsch, Jasper; Schulz, Stefanie; Kapanaiah, Sampath K. T.; Liss, Birgit & Kätzel, Dennis
  
• Highly task-specific and distributed neural connectivity in working memory revealed by single-trial decoding in mice and humans. Cold Spring Harbor Laboratory.
  Strahnen, Daniel; Kapanaiah, Sampath K.T.; Bygrave, Alexei M.; Liss, Birgit; Bannerman, David M.; Akam, Thomas; Grewe, Benjamin F.; Johnson, Elizabeth L. & Kätzel, Dennis
  
• Lack of redundancy between electrophysiological measures of long-range neuronal communication. BMC Biology, 19(1).
  Strahnen, Daniel; Kapanaiah, Sampath K. T.; Bygrave, Alexei M. & Kätzel, Dennis
  
• Chronic N-acetylcysteine treatment improves anhedonia and cognition in a mouse model of the schizophrenia prodrome. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 16.
  Bühner, Lukas Marius; Kapanaiah, Sampath K. T. & Kätzel, Dennis
  
• Distinct contributions of GluA1-containing AMPA receptors of different hippocampal subfields to salience processing, memory and impulse control. Translational Psychiatry, 12(1).
  Kilonzo, Kasyoka; Strahnen, Daniel; Prex, Vivien; Gems, John; van der Veen, Bastiaan; Kapanaiah, Sampath K. T.; Murthy, Bhargavi K. B.; Schulz, Stefanie; Sprengel, Rolf; Bannerman, David & Kätzel, Dennis
  
• Open-source, Python-based, hardware and software for controlling behavioural neuroscience experiments. eLife, 11.
  Akam, Thomas; Lustig, Andy; Rowland, James M.; Kapanaiah, Sampath KT; Esteve-Agraz, Joan; Panniello, Mariangela; Márquez, Cristina; Kohl, Michael M.; Kätzel, Dennis; Costa, Rui M. & Walton, Mark E.
  
• Open-MAC: A low-cost open-source motorized commutator for electro- and opto-physiological recordings in freely moving rodents. HardwareX, 14, e00429.
  Kapanaiah, Sampath K.T. & Kätzel, Dennis