Die Rolle der SGLT-Inhibition bei der peritonealen Schädigung im Rahmen der Peritonealdialyse

• Antragsteller: Dr. Michael S. Balzer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388868427

Die Peritonealdialyse (PD) ist ein wichtiges Nierenersatzverfahren mit großem Forschungsbedarf. Größtes Problem ist die begrenzte Haltbarkeit des Peritoneums, welcher strukturelle Schäden zugrunde liegen. Diese Schäden werden hauptsächlich hervorgerufen durch Glukose, die als osmotisches Agens für Wasser- und Stofftransport intraperitoneal appliziert wird. Die Vorgänge der peritonealen Glukotoxizität sind unzureichend untersucht. Wir haben in Vorarbeiten bereits zeigen können, dass die alpha-Isoform der Proteinkinase C (PKC) bei o. a. deletären Entwicklungen eine zentrale Rolle einnimmt, während die beta-Isoform durch ihre Regulation der alpha-Isoform anti-inflammatorische und anti-fibrotische Eigenschaften besitzt.SGLT2-Inhibitoren sind eine neuartige Klasse von für den Einsatz beim Menschen zugelassenen Antidiabetika, die über eine Hemmung von Natrium-Glukose-Symportern (SGLT) wirken. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die PKC an der Regulation der beiden Isoformen SGLT1 und SGLT2 maßgeblich beteiligt ist. Über die Expression und die Funktion von humanen SGLTs im Kontext der glukotoxischen Schädigung der Peritonealmembran während der PD ist bisher kaum etwas bekannt. Chronische PD kann mechanistisch als diabetischer Zustand der Peritonealhöhle verstanden werden und SGLT sind aufgrund ihrer Position und Funktion in der apikalen Plasmamembran von Mesothelzellen vermutlich die ersten Strukturen, die mit intraperitoneal eingebrachter Glukose in Kontakt kommen und eine Hauptrolle im Glukose-Uptake spielen. Wir wollen daher die Hypothese überprüfen, dass SGLTs maßgeblich in die Vermittlung der Glukotoxizität an der Peritonealmembran involviert sind und dass eine lokale pharmakologische Hemmung diesen Membranschaden positiv beeinflussen kann. Die Ergebnisse unserer Versuche werden dazu beitragen, neue Erkenntnisse zur Entstehung humaner und muriner Glukose-vermittelter peritonealer Schädigung zu erlangen und könnten eine potenzielle SGLT-gerichtete Therapie zur Progressionshemmung der peritonealen Fibrose im PD-Tiermodell etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hermann Haller