Charakterisierung der Rolle des Wirtsproteins NXF1 im Replikationszyklus von Ebolaviren und anderen Negativ-Strang-RNA-Viren

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Hoenen
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389002253

Ebolaviren sind zoonotische Erreger, die schwere hämorrhagische Fieber mit hohen Sterblichkeitsraten verursachen. Bisher gibt es keine zugelassenen Therapien gegen diese Viren, und obwohl einige experimentelle Behandlungen in klinischen Studien vielversprechend sind, sind diese antikörperbasiert und daher höchstwahrscheinlich nur gegen bestimmte Virus-Spezies wirksam. Im Gegensatz dazu werden Wirtsfaktoren häufig von mehreren Virusspezies und manchmal sogar von verschiedenen Virusfamilien genutzt und stellen somit ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung indirekter Breitspektrum-antiviraler Medikamente dar. Da diese Wirtsfaktoren nicht durch virale Genome kodiert werden, ist zudem die Resistenz-Entwicklung gegen solche Medikamente viel unwahrscheinlicher als bei der direkten Bekämpfung des Virus. Um einen solchen Ansatz zu ermöglichen, haben wir kürzlich im Rahmen eines DFG geförderten Projektes die Rolle der drei Wirtsfaktoren NXF1, CAD und UAP56 für den Replikationszyklus von Ebolaviren untersucht. Die wichtigste Erkenntnis aus diesem Projekts ist, dass NXF1 eine bislang unbekannte Rolle im viralen Replikationszyklus erfüllt und am vermutlich am Export von viralen mRNAs aus Einschlusskörperchen beteiligt ist, welche virale Strukturen im Zytoplasma darstellen, in denen die Replikation und Transkription viraler Genome stattfindet. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass NXF1 auch für das Negativ-Strang-RNA-Virus Junin-Virus wichtig ist, welches in Südamerika schwere hämorrhagische Fieber verursacht. Allerdings wissen wir derzeit nicht, ob NXF1 im Replikationszyklus dieses Virus dieselbe Rolle spielt wie bei Ebolaviren. Wir schlagen nun vor, unsere Studien zu NXF1 fortzusetzen und die molekularen Details seiner Funktion für Ebolaviren zu klären, um Angriffspunkte für eine Intervention zu definieren, die es uns ermöglichen, die Interaktion von NXF1 mit Ebolaviren zu zerstören und dabei gleichzeitig seine zelluläre Funktion zu erhalten. Dazu werden wir die Interaktionsstellen auf NXF1 und seinem viralen Interaktionspartner NP genau kartieren, und andere zelluläre Faktoren, die am mRNA-Export aus Einschlusskörperchen beteiligt sind, identifizieren, um dann die Bindungsdynamik zwischen der viralen mRNA und zellulären und viralen Faktoren analysieren zu können. Darüber hinaus wollen wir unsere Studien auf das Junin-Virus als Vertreter für andere Negativ-Strang-RNA-Viren ausweiten und untersuchen, ob NXF1 einen gemeinsam genutzten Wirtsfaktor und damit ein geeignetes Ziel für die Entwicklung von Breitband-antiviralen Medikamenten darstellt. Dafür werden wir Methoden verwenden, die wir bereits erfolgreich für Ebolaviren angewandt haben, um virale Interaktionspartner zu identifizieren und die Funktion von NXF1 für das Junin-Virus zu charakterisieren. Diese Studien legen wichtige Grundlagen für die Entwicklung indirekt wirkender antiviraler Medikamente gegen Ebolaviren und möglicherweise auch andere Negativ-Strang-RNA-Viren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen