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Charakterisierung der Rolle des Wirtsproteins NXF1 im Replikationszyklus von Ebolaviren und anderen Negativ-Strang-RNA-Viren

Fachliche Zuordnung Virologie
Förderung Förderung von 2017 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389002253
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ebolaviren und hochpathogene Arenaviren verursachen oft schwere hämorrhagische Fieber mit hoher Sterblichkeitsrate. Viele von ihnen sind daher als Viren der Biosicherheitsstufe 4 (BSL4) eingestuft, was die Arbeit mit infektiösen Viren auf einige wenige Hochsicherheitslabore weltweit beschränkt. Da sowohl Ebolaviren als auch Arenaviren nur für eine relativ geringe Anzahl von Proteinen kodieren, sind sie in hohem Maße von proviralen Wirtsfaktoren abhängig, die sich somit hervorragend als Ziele für indirekt wirkende antivirale Medikamente eignen. Wissen über ihre Identität und über die molekularen Details ihrer Funktion im viralen Kontext, welches unerlässlich ist um sie als Ziele für antivirale Therapien zu nutzen, ist begrenzt. Daher haben wir ein genomweites siRNA-Screening für Wirtsfaktoren involviert in viraler RNA-Synthese und Protein-Expression von Ebolaviren durchgeführt. Das Hauptziel dieses Forschungsvorhabens war nun, die Bedeutung der besten Kandidaten aus diesem Screen für den Replikationszyklus von Ebolaviren zu bestätigen, sie auf molekularer Ebene hinsichtlich ihrer Funktion zu charakterisieren, und dies auf andere Negativ-Strang-RNA-Viren wie Arenaviren auszuweiten. Hierfür wurden sogenannten Lebenszyklus-Modellierungssystemen zur Eingrenzung der Funktionen der untersuchten Wirtsfaktoren sowie klassische virologischen und molekularbiologischen Techniken eingesetzt. Als Hauptergebnis unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass der Wirtsfaktor CAD auch für Ebolaviren seine kanonische zelluläre Rolle als Schlüsselkomponente der de novo Pyrimidin-Synthese erfüllt. Für NXF1, welches der wichtigste nukleäre mRNA-Exportfaktor in Wirtszellen ist, konnten wir eine neue Funktion im Zusammenhang mit Ebolaviren identifizieren, und haben uns in einer zweiten Förderperiode besonders auf diese fokussiert. Wir konnten zeigen, dass NXF1 in virale Einschlusskörper rekrutiert wird, welche Orte der viralen RNA-Synthese sind. Hier interagiert NXF1 mit dem Nukleoprotein NP, das die virale RNA enkapsidiert, verdrängt NP von neusynthetisierten viralen mRNAs, und exportiert diese dann in das Zytoplasma. Mit Hilfe von Deletionsmutanten konnten wir ein detailliertes Modell hierfür erstellen. Interessanterweise konnten wir dann zeigen, dass NXF1 (im Gegensatz zu CAD) auch eine wichtige Rolle im Lebenszyklus einiger Arenaviren spielt, sich die mechanistischen Details jedoch von der Rolle bei Ebolaviren unterscheiden und daher nun weiter untersucht werden sollen. Insgesamt hat diese Arbeit detaillierte Informationen über die Funktion von zwei Wirtsfaktoren im Lebenszyklus zweier hochpathogener Virusfamilien geliefert und damit wichtige Informationen für die Beeinträchtigung dieser Funktionen zur Bekämpfung dieser Viren bereitgestellt.

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