Regulation der Retinoid-Homöostase durch das Hormon FGF21

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Schupp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390217139

Retinoide (Vitamin A (Retinol) und Derivate) sind essentielle Nahrungsbestandteile. Sie sind an einer Reihe von physiologischen Prozessen beteiligt, in denen sie als Liganden für nukleäre Rezeptoren oder als Akzeptor für Photonen im Sehvorgang fungieren. Mehr als 70% aller Retinoide im Körper werden als Retinylester in spezialisierten Leberzellen gespeichert. Zur Mobilisierung werden diese Retinylester hydrolysiert und als Komplex mit retinol binding protein 4 (RBP4) von Hepatozyten sezerniert. Besonders während des Fastens, wenn die Blutkonzentration von Lipoprotein-assoziierten Retinoiden gering ist, stellt zirkulierendes Retinol:RBP4 die Hauptquelle an Retinol für den zellulären Bedarf dar. Die molekularen Signale, welche die Retinoidhomöostase zwischen Leber und extra-hepatischen Geweben koordinieren, sind bislang unbekannt. Wir haben die überraschende Beobachtung gemacht, dass ein 24-stündiger Nahrungsentzug bei Mäusen zu einem reduzierten Gehalt an Retinylestern im weißen Fettgewebe (wFG), nicht jedoch in der Leber führt. Dies schlägt vor, dass die Retinolmobilisierung aus der Leber durch einen reversen Retinoltransport aus extrahepatischen Geweben zur Leber kompensiert wird. Interessanterweise führte eine Depletierung hepatischer Retinylester in Mäusen zu einer verstärkten Expression und Sekretion des Hormons fibroblast growth factor 21 (FGF21) aus der Leber. Dies war mit einer erhöhten Lipolyse im wFG und verstärkter hepatischer Ketogenese assoziiert und führte zu einer verbesserten Glukosetoleranz dieser Mäuse. Unsere präliminären Ergebnisse deuten somit auf eine bisher unbekannte Funktion von FGF21 in der Retinoidhomöostase hin. Wir vermuten, dass FGF21 die Umverteilung von Retinoiden aus dem wFG zur Leber durch eine Aktivierung von Retinylester-Hydrolasen, wie z.B. der hormone sensitive lipase, vermittelt. Wir formulieren daher die Hypothese, dass eine Retinoid-Umverteilung und die zugrundeliegenden Mechanismen physiologisch wichtig sind (z. B. zur Anpassung an Nahrungsaufnahme bzw. Karenz) und bei metabolischen Erkrankungen wie Fettleibigkeit und Insulinresistenz gestört sein könnten. In diesem Projekt untersuchen wir folgende Fragen: (i) Was sind die molekularen Mechanismen der Retinol-Mobilisierung aus dem wFG während des Fastens und inwiefern ist FGF21 für diesen Prozess notwendig? (ii) Was sind die molekularen Zusammenhänge zwischen dem hepatischen Retinoid-Gehalt und der FGF21-Expression? (iii) Was ist die physiologische Rolle bzw Relevanz der FGF21-vermittelten Kommunikation zwischen Leber und dem wFG in metabolisch gestressten Mäusen (z.B. in Diät-induzierter Adipositas)? (iv) Schlussendlich, inwiefern ist eine FGF21-vermittelte Retinoid-Umverteilung zwischen dem wFG und der Leber für die bekannten positiven Effekte von FGF21 z.B. auf die Insulinsensitivität notwendig? Die Beantwortung dieser Fragestellungen könnte neue therapeutische Ansatzmöglichkeiten für metabolische Erkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Achim Lass, Ph.D.