Regulation of retinoid homeostasis by the hormone FGF21

• Applicant: Professor Michael Schupp, Ph.D.
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism ; Pharmacology
• Term: from 2017 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 390217139

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Retinoide (Vitamin A und aktive Derivate) haben diverse Funktionen in der Steuerung lebenswichtiger Vorgänge. Die Speicherung von Retinoiden erfolgt hauptsächlich in der Leber durch spezialisierte Zellen. Mobilisierung dieser hepatischen Speicher erfolgt nach Hydrolyse zu Retinol, Bindung an retinol binding protein 4 (RBP4) und Sekretion des entstehenden Komplexes aus Hepatozyten in die Blutbahn. Dieses Projekt untersuchte die Interaktionen von RBP4-abhängiger Retinolmobilisierung mit dem insulinsensitivierenden Protein fibroblast growth factor 21 (FGF21). Akute, jedoch nicht chronische Retinolmobilisierung mittels hepatischer RBP4 Überexpression führte zur Induktion von Fgf21 Expression in der Leber und zur Erhöhung der zirkulierenden FGF21 Spiegeln. Mechanistisch liegt dieser Regulation in Hepatozyten eine Retinolmobilisierungs-abhängige Reduktion der retinoic acid receptor α(RARα) Aktivität zugrunde, womöglich durch eine Verminderung der Menge an verfügbarem Retinol als Präkursor für die Synthese von all-trans Retinsäure. Retinsäure fungiert als Repressor der Fgf21 Expression in primären Hepatozyten. Weiterhin untersuchten wir im Rahmen dieses Projekts ob eine leberspezifische Überexpression von FGF21 zu einer Retinoidumverteilung vom Fettgewebe zur Leber in Mäusen führt. FGF21 bewirkte die bereits bekannten Insulinsensitivierung und Gewichtsreduktion, wobei eine Mobilisierung von Retinoiden nur im perigonadalen, nicht aber im inguinalen Fettgewebe beobachtet wurde. Gleichzeitig nahm die Menge an Retinoiden in der Leber nicht zu, was darauf hindeutet, dass FGF21 zur Katabolisierung von Retinoiden führen kann, was durch die erhöhte Expression von Retinsäure-katabolisierenden Enyzmen in der Leber unterstützt wird. Diese Erkenntnisse liefern neue Einblicke in die Interaktionen von FGF21 mit der Retinoidhomöostase im metabolischen Kontext und zeigen gewebsspezifische Unterschiede in der Mobilisierung von Retinol.

Publications

• (2018) Liver-secreted RBP4 does not impair glucose homeostasis in mice. J Biol Chem 293, 15269-15276
  Fedders, Ronja; Muenzner, Matthias; Weber, Pamela; Sommerfeld, Manuela; Knauer, Miriam; Kedziora, Sarah; Kast, Naomi; Heidenreich, Steffi; Raila, Jens; Weger, Stefan; Henze, Andrea & Schupp, Michael
  
• (2021) Biological Functions of RBP4 and Its Relevance for Human Diseases. Front Physiol 12, 659977
  Steinhoff, Julia S.; Lass, Achim & Schupp, Michael
  
• (2022) Acute retinol mobilization by retinol-binding protein 4 in mouse liver induces fibroblast growth factor 21 expression. J Lipid Res, 100268
  Steinhoff, Julia S.; Wagner, Carina; Taschler, Ulrike; Wulff, Sascha; Kiefer, Marie F.; Petricek, Konstantin M.; Wowro, Sylvia J.; Oster, Moritz; Flores, Roberto E.; Yang, Na; Li, Chen; Meng, Yueming; Sommerfeld, Manuela; Weger, Stefan; Henze, Andrea; Raila, Jens; Lass, Achim & Schupp, Michael
  
• (2022) ATGL-dependent white adipose tissue lipolysis controls hepatocyte PPARalpha activity. Cell Rep 39, 110910
  Fougerat, Anne; Schoiswohl, Gabriele; Polizzi, Arnaud; Régnier, Marion; Wagner, Carina; Smati, Sarra; Fougeray, Tiffany; Lippi, Yannick; Lasserre, Frederic; Raho, Ilyès; Melin, Valentine; Tramunt, Blandine; Métivier, Raphaël; Sommer, Caroline; Benhamed, Fadila; Alkhoury, Chantal; Greulich, Franziska; Jouffe, Céline; Emile, Anthony; ... & Guillou, Hervé
  
• (2022) KIAA1363-A Multifunctional Enzyme in Xenobiotic Detoxification and Lipid Ester Hydrolysis. Metabolites 12
  Wagner, Carina; Hois, Victoria; Taschler, Ulrike; Schupp, Michael & Lass, Achim
  
• (2022) Retinoid Homeostasis and Beyond: How Retinol Binding Protein 4 Contributes to Health and Disease. Nutrients 14
  Steinhoff, Julia S.; Lass, Achim & Schupp, Michael
  
• (2024) Adipocyte HSL is required for maintaining circulating vitamin A and RBP4 levels during fasting
  Steinhoff, Julia S; Wagner, Carina; Dähnhardt, Henriette E; Košić, Kristina; Meng, Yueming; Taschler, Ulrike; Pajed, Laura; Yang, Na; Wulff, Sascha; Kiefer, Marie F; Petricek, Konstantin M; Flores, Roberto E; Li, Chen; Dittrich, Sarah; Sommerfeld, Manuela; Guillou, Hervé; Henze, Andrea; Raila, Jens; Wowro, Sylvia J; ... & Schupp, Michael